サルコペニアおよび神経筋疾患の新規治療法開発

开发肌肉减少症和神经肌肉疾病的新疗法

• 批准号: 22K11845
• 负责人: 上住 円
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K11845/
• 关键词: 老化; 骨格筋; 神経筋疾患; 神経筋接合部

神経筋接合部 (NMJ) は正常な神経・筋活動に必須のシナプスであるが、様々な神経・筋疾患ではNMJの変性が生じる。中でも、老化による筋の衰弱（サルコペニア）において、NMJの変性は病態に寄与する重要なファクターと考えられている。我々は、これまでの研究から、MFG-E8 (Milk Fat Globule Epidermal Growth Factor 8) が、加齢によりNMJで異常蓄積することを見出しており、その異常蓄積が加齢による運動神経の脱落原因となることを明らかにしている (Aging Cell. 21(1):e13536, 2022)。また、筋ジストロフィーにおけるNMJ変性の際にもMFG-E8の異常蓄積が生じることを認めている。よって、MFG-E8は神経・筋疾患病態に寄与する新たな因子と考えられ、本研究では、サルコペニア及び筋ジストロフィーを対象に、MFG-E8の異常蓄積の抑制に取り組み、その治療効果を検証する。また、MFG-E8の異常蓄積がどのように疾患の発症につながるのか、その過程の細胞・分子レベルの変化を解析し、発症を導くメカニズムを明らかにする。今年度は、マウスの老化過程、および、筋ジストロフィーマウスの発症過程において、NMJにおけるMFG-E8の発現を経時的に調べ、MFG-E8の蓄積が始まる正確な時期を決定した。次年度以降は、今年度明らかにしたMFG-E8蓄積開始前から、老化マウス、および、筋ジストロフィーマウスにMFG-E8の阻害抗体を投与し、異常蓄積やNMJ変性に対する治療効果が見られるか否か検討する予定である。

神经肌肉连接（NMJ）是正常神经和肌肉活性必不可少的突触，但NMJ的变性发生在多种神经肌肉疾病中。其中，NMJ的变性被认为是导致衰老引起的肌肉无力病理学的重要因素（肌肉减少症）。先前的研究发现，MFG-E8（牛奶脂肪球表皮生长因子8）由于衰老引起的NMJ异常积累，并且异常的积累会导致衰老导致运动神经损失（衰老细胞。21（1）：E13536，2022）。还观察到，MFG-E8的异常积累发生在肌肉营养不良的NMJ变性期间。因此，MFG-E8被认为是有助于神经肌肉疾病病理学的新因素，在这项研究中，我们将努力抑制MFG-E8在肌肉减少症和肌肉营养不良中的异常积累，并检查其治疗作用。我们还将分析MFG-E8的异常积累如何导致疾病的发作，并在过程中分析细胞和分子水平的变化，并阐明导致疾病发作的机制。今年，我们研究了小鼠衰老过程中NMJ和肌肉营养不良小鼠的发作的NMJ中MFG-E8的表达，并确定了MFG-E8积累开始开始的确切时间。从明年开始，我们计划在MFG-E8积累开始前对MFG-E8抑制性抗体进行对年龄和肌肉营养不良的小鼠的抑制作用，并检查是否对异常积累和NMJ变性有治疗作用。

项目成果

神経筋接合部におけるMFG-E8の蓄積は加齢性脱神経の増悪因子である

MFG-E8 在神经肌肉接头处的积累是年龄相关去神经支配的加剧因素

• 发表时间: 2023
• 作者: Kurosawa T;Ikemoto-Uezumi M;Kaneshige A;Fukada S;Uezumi A;上住 円
• 通讯作者: 上住 円

Analyses of Mesenchymal Progenitors in Skeletal Muscle by Fluorescence-Activated Cell Sorting and Tissue Clearing

通过荧光激活细胞分选和组织透明化分析骨骼肌中的间充质祖细胞

• DOI: 10.1007/978-1-0716-3036-5_9
• 发表时间: 2023
• 期刊: Methods Mol Biol
• 作者: Ikemoto-Uezumi M;Kurosawa T;Minato K;Uezumi A
• 通讯作者: Uezumi A

Whole-mount immunofluorescence staining of mesenchymal progenitors in murine plantaris muscle.

• DOI: 10.1016/j.xpro.2022.101593
• 发表时间: 2022-09-16
• 期刊: STAR PROTOCOLS
• 作者: Kurosawa, Tamaki;Ikemoto-Uezumi, Madoka;Kaneshige, Akihiro;Fukada, So-ichiro;Uezumi, Akiyoshi
• 通讯作者: Uezumi, Akiyoshi