2型糖尿病の高リスク疾患関連遺伝子による新しい病態―栄養・寒冷環境との関連―

2型糖尿病高危疾病相关基因引起的新病理-与营养和寒冷环境的关系-

• 批准号: 22K11785
• 负责人: 市川 弥生子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyorin University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K11785/
• 关键词: 2型糖尿病; 疾患関連遺伝子; TBC1D4; GLUT4; ショウジョウバエ; 飢餓耐性; 寒冷ストレス; pollux

北極圏で生活するイヌイットにおいて、2型糖尿病の発症リスクが高いTBC1D4遺伝子バリアントが同定された。先行研究にて、イヌイット以外では世界的に稀少なTBC1D4遺伝子バリアントを有する日本人を、当科の日本人1家系および国内のバイオバンクで見出した。本研究では、日本人におけるその臨床病態を明らかにし、独自に作出したショウジョウバエモデルを用いてTBC1D4/plxの機能を明らかにすることを目的に解析を行った。日本人のバイオバンク（東北メディカル・メガバンク機構：ToMMo)から、新たに分譲された8名の試料・臨床情報を用いて、臨床遺伝学的解析を行った。8名とも当該バリアントのヘテロ接合体であった。当科で見出した日本人1家系の発端者は冬期になると状態が悪化しやすい傾向がみられたため、夏期と冬期の血液検体を用いてリピドーム解析を行なった。夏期と冬期との間で変動がみられた代謝物質について、今後、病態との関連を検証していく。ヒトにおけるTBC1D4バリアントと飢餓および寒冷ストレスの関係を明らかにするためにショウジョウバエplx変異体およびplx過剰発現個体を用いて、飢餓耐性ならびに温度ストレスが与える活動量への影響について解析を行なった。その結果、plx変異体は飢餓耐性が低い傾向にあることが示され、plx過剰発現個体は飢餓耐性がやや強い傾向があることが示されたが、plx変異ならびに過剰発現による低温および高温における活動性の変動については顕著な異常は見られなかった。今後、飼育時の栄養条件や概日リズムを考慮に入れて解析を行うことで、今回得られた結果を検証して行く。また、plx変異体およびplx過剰発現個体を用いた解析においては利用した系統の遺伝的背景が結果に大きく影響していると考えられるため、新規の変異体の作出や実験系の改良を行なうことでこの問題の克服をはかる。

已发现 TBC1D4 基因变异会增加生活在北极的因纽特人患 2 型糖尿病的风险。在之前的研究中，我们在我们科室和国内某生物样本库的一个日本家庭中发现了一个携带TBC1D4基因变异的日本家庭，这种情况除了因纽特人以外在全世界范围内都很罕见。在本研究中，我们使用独立创建的果蝇模型进行了分析，以阐明日本患者中 TBC1D4/plx 的临床病理学并阐明 TBC1D4/plx 的功能。使用日本生物银行（东北医疗大银行组织：ToMMo）新分配的八名个体的样本和临床信息进行临床遗传分析。所有八名患者都是该变异的杂合子。由于我们科室发现的日本家庭先证者的病情在冬季容易恶化，因此我们利用夏季和冬季的血液样本进行了脂质组分析。今后，我们将研究观察到的夏季和冬季波动的代谢物质与病理状况之间的关系。为了阐明TBC1D4变异与人类饥饿和冷应激之间的关系，我们使用果蝇p​​lx突变体和plx过表达个体来分析饥饿耐受性和温度应激对活动的影响。结果表明，plx突变体倾向于具有较低的饥饿耐受性，并且plx过表达个体倾向于具有稍强的饥饿耐受性，在性别变异方面没有观察到明显的异常。今后，我们将通过考虑饲养期间的营养条件和昼夜节律进行分析来验证这次获得的结果。此外，在使用plx突变体和plx过表达个体的分析中，所用菌株的遗传背景被认为对结果有很大影响，因此有必要创建新的突变体并改进实验系统。这个问题。