心筋梗塞に対するアンジオテンシン２ワクチンを用いた新規治療法の開発

使用血管紧张素2疫苗开发治疗心肌梗塞的新方法

基本信息

批准号：
14J00656
负责人：
渡邉亮
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-25 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J00656/
关键词：
心筋梗塞アンジオテンシン2 ワクチン療法アンジオテンシンII

项目摘要

当該年度ではラット心筋梗塞モデルにおけるアンジオテンシン2（Ang2）ワクチンの治療効果、効果の持続期間、安全性、In vitroの系での作用機序の検証を行った。方法として、雄のSprague DawleyラットにAng2ワクチン（Ang2合成ペプチドおよびキャリアプロテインkeyhole limpet hemocyaninの複合体）もしくは対照として生理食塩水を1～2週間の間隔で計3回接種した。これらのラットを心筋梗塞群（麻酔・人工呼吸下で心臓の左冠動脈前下行枝（ＬＡＤ）を結紮することにより作成）もしくは偽手術群（ＬＡＤ結紮なし）に分けた。結果として、Ang2ワクチンの接種により、血中の抗Ang2抗体価が上昇し、左室駆出率が改善した。同様にマクロファージ浸潤やコラーゲン沈着、非梗塞部心筋の代償性肥大といった心筋組織の傷害や心不全マーカーである血漿BNP濃度の上昇がAng2ワクチン接種により抑制された。さらに偽手術群ではAng2ワクチン接種による血圧、心機能、腎機能への影響や心筋組織の傷害といった有害な作用は観察されなかった。Ang2ワクチン接種で上昇した血中抗Ang2抗体価は時間経過とともに緩やかに減少していったが、接種より１年後の時点においてもその上昇は維持されていた。上述の方法でAng2ワクチンを接種したラットの血清を新生児ラット心臓線維芽細胞の培地に添加したところ、Ang2刺激による心筋梗塞後の病態に関連したシグナル伝達が抑制された。以上のことから、Ang2ワクチンのラット心筋梗塞モデルにおける治療効果、安全性、効果の持続時間および作用機序に関するデータを得ることができた。これらのデータはAng2ワクチンの心不全の予防ワクチンとしての有用性を示す重要なものであり、Ang2ワクチン療法が虚血性心疾患の新たな治療法として有望であると考えられる。

本财年，我们在大鼠心肌梗死模型中验证了血管紧张素2（Ang2）疫苗体外系统的治疗效果、作用持续时间、安全性和作用机制。方法：雄性Sprague Dawley大鼠每隔1至2周接种3次Ang2疫苗（Ang2合成肽和载体蛋白匙孔血蓝蛋白的复合物）或作为对照的生理盐水。将这些大鼠分为心肌梗死组（通过在麻醉和人工呼吸下结扎心脏左冠状动脉前降支（LAD）而产生）或假手术组（不结扎LAD）。结果，Ang2疫苗接种增加了血液抗Ang2抗体滴度并改善了左心室射血分数。同样，Ang2疫苗接种可抑制心肌组织损伤，如巨噬细胞浸润、胶原沉积、非梗塞心肌代偿性肥大以及血浆BNP浓度升高（心力衰竭的标志）。此外，在假手术组中，没有观察到Ang2疫苗接种的不良反应，例如对血压、心功能、肾功能的影响或对心肌组织的损伤。接种Ang2后增加的血液抗Ang2抗体滴度随着时间的推移逐渐下降，但即使在接种一年后仍保持增加。当将如上所述接种Ang2疫苗的大鼠的血清添加到新生大鼠心脏成纤维细胞的培养基中时，与心肌梗塞后的病理状况相关的Ang2刺激的信号转导被抑制。由此，我们获得了Ang2疫苗在大鼠心肌梗死模型中的治疗效果、安全性、疗效持续时间和作用机制的数据。这些数据对于证明Ang2疫苗作为心力衰竭预防性疫苗的有用性非常重要，并且Ang2疫苗疗法被认为有希望成为缺血性心脏病的新疗法。