分子標的薬アファチニブの薬効予測を実現するシミュレーション解析と数理モデル

模拟分析和数学模型预测分子靶向药物阿法替尼的疗效

• 批准号: 22K12261
• 负责人: 菅野 亜紀
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: University of Toyama
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K12261/
• 关键词: 分子シミュレーション; 薬効予測

本研究では、抗がん剤投与の判断指標を提供することを最終目標として、肺がん細胞で新規変異体の発見が続く上皮成長因子受容体（EGFR）に対し、肺がん分子標的薬第2世代のアファチニブを対象に変異型EGFRへの薬効予測を実現する分子シミュレーション解析手法と数理モデルの確立を目的とする。具体的には、我々がこれまでに分子標的薬第1世代ゲフィチニブでの解析で用いた条件を参考に、アファチニブによるチロシンキナーゼ活性阻害を再現可能な解析条件を決定し、数理モデル作成に用いる特徴量を解明する。そして、薬効不明の変異型EGFRを有する非小細胞肺がん細胞へのアファチニブの薬効を予測可能にする。令和4年度は、分子シミュレーション解析のための文献調査を行った。はじめに、解析対象とする変異型EGFRを検討するため、アファチニブの薬効を報告した文献を調査した。次に、EGFRとアファチニブとの複合体における分子間相互作用を調査し、これまでのゲフィチニブでの分子シミュレーションの解析系の利用の可否を検討した。また、今後の解析の参考として、EGFR分子が1種類のアミノ酸変異を有する場合と2種類の場合で薬効の判定が変化するか、第1世代のエルロチニブを用いて分子ドッキングシミュレーションで確認した。文献調査の結果、これまでに実験に用いた変異型EGFRでアファチニブの薬効に関する報告があったため、これらの変異型も対象として選定した。そして、アファチニブはゲフィチニブと化学構造上の共通点があり、EGFRとアファチニブの複合体のX線結晶構造解析でゲフィチニブと同様の相互作用が報告されていることから、これまでの解析系を適用可能と判断した。今後更なる検証を進めていく。エルロチニブでの分子シミュレーションでは、我々の解析系での算出結果が文献での結果と一致し、再現可能なことが示された。

在本研究中，我们旨在针对表皮生长因子受体（EGFR）在肺癌细胞中发现的新突变，开发第二代肺癌分子靶向药物，最终目标是为确定表皮生长因子受体（EGFR）提供一个指标。目的是建立分子模拟分析方法和数学模型来预测阿法替尼针对突变EGFR的疗效。具体来说，我们根据之前使用第一代分子靶向药物吉非替尼进行分析时使用的条件，决定了可以重现阿法替尼对酪氨酸激酶活性的抑制作用的分析条件，并确定了用于创建数学模型的特征算出金额。这也将使得预测阿法替尼对具有突变 EGFR 且疗效未知的非小细胞肺癌细胞的疗效成为可能。 2020财年，我们进行了分子模拟分析的文献调查。首先，为了检查待分析的突变 EGFR，我们调查了报道阿法替尼功效的文献。接下来，我们研究了EGFR和阿法替尼复合物中的分子间相互作用，并检验了是否可以使用现有的吉非替尼分子模拟分析系统。此外，作为未来分析的参考，我们使用第一代厄洛替尼进行了分子对接模拟，以确认药物疗效的评估是否会根据EGFR分子是否有一个或两个氨基酸突变而发生变化。查阅文献，有关于阿法替尼对实验中使用的突变型EGFR的疗效的报道，因此也选择这些突变型作为受试者。阿法替尼具有与吉非替尼相同的化学结构，并且在EGFR和阿法替尼复合物的X射线晶体结构分析中报道了与吉非替尼相同的相互作用，因此可以应用现有的分析系统。后续我们将进行进一步核实。使用厄洛替尼的分子模拟表明，使用我们的分析系统计算的结果与文献中的结果一致并且具有可重复性。

项目成果

SARS-CoV-2 Omicron BA.2.75 Variant May Be Much More Infective than Preexisting Variants Based on In Silico Model.

• DOI: 10.3390/microorganisms10102090
• 发表时间: 2022-10-21
• 期刊: Microorganisms
• 影响因子: 4.5
• 作者: Sugano A;Takaoka Y;Kataguchi H;Ohta M;Kimura S;Araki M;Morinaga Y;Yamamoto Y
• 通讯作者: Yamamoto Y