Establishment of an evaluation system for drug-induced diastolic dysfunction using human iPS-derived cardiomyocytes

利用人iPS来源的心肌细胞建立药物引起的舒张功能障碍评价体系

• 批准号: 22K12806
• 负责人: 中瀬古 寛子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Toho University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K12806/
• 关键词: 心筋弛緩障害; 薬物誘発性; 弛緩障害; 心毒性; 評価系; 抗がん薬

ヒトiPS心筋細胞シートを用いた抗がん薬誘発性の心筋弛緩障害の検出指標を開発するため、同細胞シートを作成し、電気的ペーシング下における心筋細胞の興奮持続時間と伝導速度（細胞外電位測定）、収縮弛緩の運動速度（モーションベクトル解析）、細胞内Ca動態（蛍光指示薬）の変化を抗がん薬の処理前後で解析した。抗がん薬にはハロセン麻酔犬を用いたin vivo実験で左室の拡張障害を誘発したチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）である、イマチニブ(n=6-7)およびダサチニブ(n=5-6）に加え、QT延長や心不全が臨床報告されるニロチニブ(n=6-7）を用い、それぞれ累積的に投与した。各TKIは濃度依存的に、細胞外電位持続時間を延長し、伝導速度を遅延させた。生理的に観察される正の収縮速度-頻度関係は減弱し、弛緩速度は減少した一方、収縮速度は減少しなかった。各TKIはCaトランジエントのピーク時間を短縮、ピーク振幅を減少し、減衰時定数を増加した。この減衰時定数の増加は弛緩速度の減少と相関していた。以上より、各TKIはヒトiPS心筋細胞シートの弛緩障害を誘発し、評価項目としてモーションベクトルの早期弛緩速度やCaトランジェントの初期相の減衰時定数が有用と考えられた。この2項目は細胞内Caの筋小胞体取込みに依存した弛緩障害を検出していると考えられる。

创建相同的细胞板以开发使用人IPS心肌细胞片的抗癌药物 - 含有心肌障碍 - 富型疾病，在电进加节奏中引起心肌细胞的兴奋，并导致运动速度（外细胞）运动的运动变化（运动外）运动（运动外）的变化（运动载体分析），在治疗抗癌药物之前和之后分析了细胞内Ca动力学（荧光指标）的变化。对于抗癌药物，伊马替尼（n = 6-7）和dasatinib（n = 5-6），它们是酪蛋白酶抑制剂（TKI），它们使用halosen Anesthes狗在体内实验中诱导左心室的扩展此外，据报道，使用Nirotinib（n = 6-7）在累积给药中施用了QT扩展和心力衰竭，据报道。每个TKI在浓度下延长了外部电位的持续时间，并延迟了传导速度。积极的收缩速度是生理观察到的频率关系，降低，放松速度降低，但没有降低。每个TKI降低了CA瞬变的峰值时间，减少了峰值幅度并增加了衰减数量。这种衰减常数的增加与放松的减少有关。从上面，每个TKI都会引起人IPS心肌细胞薄板的放松障碍，并且被认为是评估项目，即运动矢量的加速度速度和CA透明阶段的衰减时间很有用。这两个项目被认为具有依赖细胞Ca的分包商的弛豫障碍。