Spatiotemporal T-cell differentiation dynamics in the tumor "peripheral" environment

肿瘤“外周”环境中的时空 T 细胞分化动态

• 批准号: 22K19459
• 负责人: 冨樫 庸介
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19459/
• 关键词: 腫瘍免疫

免疫チェックポイント阻害薬（ICI）を含むがん免疫療法が臨床応用されたが、その効果は満足のいくものではない。T細胞の長期メモリー誘導・ミトコンドリア代謝・酸化的リン酸化がICIの長期奏効に重要で免疫老化がそれを妨げるとされているが、詳細は不明である。ICIは腫瘍局所で抑制されているがんを直接攻撃する腫瘍特異的疲弊T細胞を活性化して効果を発揮している治療であるため、腫瘍細胞と直接対峙する腫瘍浸潤リンパ球（TIL）が本態解明には重要である。さらに我々はTILに加え、腫瘍「周辺」環境の抗腫瘍免疫応答での重要性に注目し、ヒト検体でシングルセルシークエンスを行ったところ、腫瘍「周辺」環境では免疫老化を防ぐ分子が高発現し、ミトコンドリア機能が保たれ、非老化状態が保たれていることが示唆され、そのようなT細胞は効率的にメモリー誘導され、ICIの長期効果に関わる可能性が考えられた。そこで、同定した老化を防ぐ分子やミトコンドリアに注目し、腫瘍「周辺」環境での老化や疲弊などのT細胞分化に関して、臨床検体や独自のマウスモデルを用いて明らかにする目的で本研究を行った。まず、JurkatといったT細胞株や末梢血T細胞、患者由来TILに先行研究で同定した2つの遺伝子を強制発現し評価したところ、T細胞の活性化が明らかに上昇した。ミトコンドリア異常に関しては患者由来TILで比較し、ミトコンドリア異常TILのほうが明らかに老化マーカーが上昇し活性化やメモリー形成が障害されていた。またin vivoで腫瘍を移植したところTILでのミトコンドリア異常も見られた。現在、時空間的な解析のための新たなマウスの実験に取り組んでいる。

包括免疫检查点抑制剂（ICIs）在内的癌症免疫疗法已应用于临床，但疗效并不理想。人们认为，长期记忆诱导、线粒体代谢和T细胞中的氧化磷酸化对于ICI的长期反应很重要，并且免疫衰老会干扰这一点，但细节尚不清楚。 ICI 是一种通过激活肿瘤特异性衰竭 T 细胞来有效治疗的方法，这些 T 细胞直接攻击肿瘤中局部受到抑制的癌症，这对于澄清真实情况很重要。此外，除了TIL之外，我们还关注了“周围”肿瘤环境在抗肿瘤免疫反应中的重要性，并对人体标本进行了单细胞测序，发现防止免疫衰老的分子在“周围”肿瘤环境中高表达。然而，有人认为线粒体功能得以维持，并且维持了非衰老状态，这表明此类T细胞可以被有效诱导进入记忆，并可能参与ICI的长期影响。因此，我们将重点放在我们已经确定的预防衰老的分子和线粒体上，并进行了这项研究，目的是利用临床标本和独特的小鼠来阐明与“周围”肿瘤环境中的衰老和衰竭相关的T细胞分化模型。首先，当先前研究中确定的两个基因被迫在 Jurkat、外周血 T 细胞和患者来源的 TIL 等 T 细胞系中表达时，T 细胞活化明显增加。关于线粒体异常，在比较患者来源的 TIL 时，线粒体异常 TIL 明显具有升高的衰老标志物以及受损的激活和记忆形成。当肿瘤移植到体内时，也观察到 TIL 中的线粒体异常。目前，他正在研究用于时空分析的新小鼠实验。

项目成果

所属リンパ節由来リンパ球を用いた細胞療法

使用区域淋巴结来源的淋巴细胞进行细胞治疗

• 发表时间: 2022

次世代がん免疫療法を目指して

瞄准下一代癌症免疫疗法

• 发表时间: 2022
• 作者: Yamamoto Yuichiro;Kakizaki Masatoshi;Shimizu Takayuki;Carreras Joaquim;Chiba Tetsuhiro;Chamoto Kenji;Kagawa Tatehiro;Aoki Taku;Nakamura Naoya;Ando Kiyoshi;Kotani Ai;冨樫 庸介
• 通讯作者: 冨樫 庸介

腫瘍微小環境における制御性T細胞に特徴的な代謝学的チェックポイントの同定(Identification of a distinctive metabolic checkpoint of regulatory T cells in the tumor microenvironment)

肿瘤微环境中调节性 T 细胞独特代谢检查点的鉴定

• 发表时间: 2022
• 作者: 熊谷 尚悟;小山 正平;板橋 耕太;冨樫 庸介;吉田 達哉;石井 源一郎;河津 正人;山崎 直也;坪井 正博;谷田部 恭;木下 敬弘;土井 俊彦;設楽 絋平;間野 博行;西川 博嘉
• 通讯作者: 西川 博嘉

Tumor-promoting function and regulatory landscape of PD-L2 in B-cell lymphoma

PD-L2 在 B 细胞淋巴瘤中的促肿瘤功能和调控格局

• DOI: 10.1038/s41375-022-01772-1
• 发表时间: 2022
• 期刊: Leukemia
• 影响因子: 11.4
• 作者: Shingaki S;Koya J;Yuasa M;Saito Y;Tabata M;McClure MB;Ogawa S;Katayama K;Togashi Y;Imoto S;Kogure Y;Kataoka K
• 通讯作者: Kataoka K

がん免疫療法のバイオマーカー

癌症免疫治疗的生物标志物

• 发表时间: 2022
• 作者: 阿部靖矢;垂水政人;藤枝雄一郎;渥美達也;村上正晃;井上大地;冨樫 庸介
• 通讯作者: 冨樫 庸介