ナノDDSで挑む腫瘍血管内皮細胞を標的とした新機軸のがん治療法の開発

使用纳米DDS开发针对肿瘤血管内皮细胞的新型癌症治疗方法

• 批准号: 22K19448
• 负责人: 中村 孝司
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19448/
• 关键词: 薬物送達学; ナノ粒子; がん治療; 腫瘍血管内皮

我々は腫瘍血管内皮細胞（tumor endothelial cell: TEC）における標的遺伝子の発現制御を可能とするsiRNA搭載脂質ナノ粒子とがん免疫を効果的に誘導可能なアジュバント搭載脂質ナノ粒子を併用することで劇的かつ急速ながん治療効果が得られることを見出した。興味深いことに、このがん治療効果はTECの破壊に起因するものである可能性が示唆されたが、既知のメカニズムでは全く説明することができなかった。そこで本研究では、この併用療法のがん治療メカニズムを解明し、従来のがん薬物療法の課題を解決するTECを標的とした新機軸のナノがん治療法を確立することを目的としている。2022年度は、併用療法後のTECの量と血管構造の変化を遺伝子発現および免疫染色による組織学的観点から調べることで、mRNAレベルとタンパク質レベルでTEC破壊の時間スケールを明らかにすることができた。また、明らかになったTEC破壊の時間スケールに従い、TECの単離とRNA抽出を行い、RNAシーケンシング解析を実施した。現在はデータの解析を進めている。さらに、併用療法によるTEC破壊への免疫細胞の関与を明らかにするため、T細胞を欠損しているヌードマウスにマウスがん細胞を皮下移植したモデルを用いて抗腫瘍活性を調べた。その結果、wild typeマウスにて認められた抗腫瘍活性と同等の活性が維持されており、抗腫瘍活性にT細胞は関与していないことが示唆された。

我们已经发现，使用配备有siRNA的脂质纳米颗粒，以调节肿瘤内皮细胞（TEC）中靶基因的表达以及配备辅助脂质纳米颗粒，从而有效诱导癌症免疫可以提供巨大的和快速的癌症治疗效果。有趣的是，有人提出这种癌症治疗效应可能是由于TEC的破坏，但已知的机制根本无法解释。因此，本研究旨在阐明这种联合疗法的癌症治疗机制，并建立针对TEC的新纳米癌治疗方法，该方法解决了常规癌症药物治疗的问题。在2022财年，通过基因表达和免疫染色来检查组合疗法后TEC体积和血管结构的变化，使我们能够阐明mRNA和蛋白质水平下TEC中断的时间尺度。此外，根据揭示的TEC破坏时间尺度，分离了TEC，提取RNA，并进行了RNA测序分析。目前，我们正在分析数据。此外，为了阐明免疫细胞通过联合疗法的破坏参与TEC，使用一种模型检查了抗肿瘤活性，该模型将小鼠癌细胞皮下植入缺乏T细胞的裸鼠中。结果表明，与在野生型小鼠中观察到的抗肿瘤活性相当的活性得到了维持，这表明T细胞不参与抗肿瘤活性。