Molekulare Stabilisatoren der 14-3-3 Protein-Protein-Wechselwirkung mit Raf und Cdc25 als Ausgangspunkt für innovative Wirkstoffe in der Krebstherapie

14-3-3 蛋白质-蛋白质与 Raf 和 Cdc25 相互作用的分子稳定剂作为癌症治疗中创新活性成分的起点

• 批准号: 81897184
• 负责人: Professor Dr. Christian Ottmann
• 金额: --
• 依托单位: Department of Biomedical Engineering
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2007-12-31 至 2010-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/81897184?language=en
• 关键词: Molekulare; Stabilisatoren; der; 14; Protein

Neben den Cytostatika sind heutige Krebsmedikamente mehrheitlich Inhibitoren von Enzymfunktionen, die an aktive Zentren von Enzymen binden. Da diese in unterschiedlichen Mitgliedern von Enzymfamilien sehr ähnlich aufgebaut sind, ist es schwer, spezifische Inhibitoren zu entwickeln. Eine Alternative ist die Adressierung von Protein-Protein- Wechselwirkungen, da regulatorische Proteinkomplexe per se strukturbiologisch variabler sind als aktive Enzymzentren. Einige Naturstoffe machen sich das Prinzip der Stabilisierung spezifischer Protein-Protein-Wechselwirkungen („molekulare Klebstoffe“) zunutze, um ihre physiologischen Effekte zu erzielen (Rapamycin, Brefeldin A, Fusicoccin). 14-3-3 Proteine sind Adapter-Proteine, die an der Regulation zahlreicher therapeutisch interessanter Enzyme beteiligt sind (Raf, Cdc25, p53, HDAC7). Wir haben einen durch den Naturstoff Fusicoccin stabilisierten 14-3-3/Zielenzym-Komplex aufgeklärt (OTTMANN, C. et al., Mol Cell 2007) und wollen anhand dieser Information Prinzipien zur Entwicklung von Molekülen ableiten, die spezifische 14-3-3 Protein-Protein-Komplexe stabilisieren können. Als Zielenzyme für die Entwicklung solcher Substanzen wählen wir die Proteinkinase Raf und die Phosphatase Cdc25, die an der Entstehung diverser Krebserkrankungen maßgeblich beteiligt sind.

Neben den Cytostatika sind heutige Krebsmedikamente mehrheitlich Inhibitoren von Enzymfunktionen, die an active Zentren von Enzymen Binden.该替代方案是蛋白质-蛋白质-Wechselwirkungen 的解决方案，其调节蛋白质复杂性本身是结构生物学变量，也是活性酶中心。 14-3-3 蛋白质 sind 适配器-蛋白质，死在 der 调节 zahlreicher 治疗中间酶 beteiligt sind (Raf、Cdc25、p53、HDAC7)。 Wir haben einen durch den Naturstoff Fusicoccin stablesierten 14-3-3/Zielenzym-Komplex aufgeklärt (OTTMANN, C. et al., Mol Cell 2007)蛋白质-蛋白质-Koplex 稳定剂 können。

项目成果

Blocked Inverted Indices for Exact Clustering of Large Chemical Spaces

用于大型化学空间精确聚类的分块倒排索引

• DOI: 10.1021/ci500150t
• 发表时间: 2014
• 期刊: Journal of chemical information and modeling
• 影响因子: 5.6
• 作者: Thiel P;Sach-Peltason L;Ottmann C;Kohlbacher O
• 通讯作者: Kohlbacher O

Virtual screening and experimental validation reveal novel small-molecule inhibitors of 14-3-3 protein-protein interactions.

• DOI: 10.1039/c3cc44612c
• 发表时间: 2013-08
• 期刊: Chemical communications
• 影响因子: 4.9
• 作者: Philipp Thiel;L. Roeglin;N. Meissner;S. Hennig;O. Kohlbacher;C. Ottmann

Small-Molecule Stabilization of Protein-Protein Interactions: An Underestimated Concept in Drug Discovery?

• DOI: 10.1002/anie.201107616
• 发表时间: 2012-01-01
• 期刊: ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION
• 影响因子: 16.6
• 作者: Thiel, Philipp;Kaiser, Markus;Ottmann, Christian
• 通讯作者: Ottmann, Christian