精神疾患におけるアストロサイトのアドレナリン受容体の機能

星形胶质细胞肾上腺素能受体在精神疾病中的功能

• 批准号: 22KJ0019
• 负责人: 森本 康平
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0019/
• 关键词: 神経炎症; ニューロン; グリア細胞; リポ多糖; 記憶障害; 神経伝達物質; 認知機能

敗血症、歯周病、腸炎など末梢において炎症が生じる疾患では、中枢神経系疾患や精神疾患を併発するリスクが高いことが知られている。末梢の炎症を引き起こすモデルとして、マウスにリポ多糖(LPS)を腹腔内投与するモデルが多くの研究で用いられてきた。LPS投与マウスでは、抑うつ行動や認知機能障害がみられ、ニューロン変性やグリア細胞の活性化が生じることが報告されている。一方で、LPS投与が神経炎症や脳機能を損なうメカニズムについては、不明点が多い。そのため、本研究ではLPS投与による神経炎症の病態機構を組織・分子的な観点から明らかにすることを目的とする。2022年度の研究により、LPS投与後の病態として以下の点が明らかとなった。LPS投与24時間後の血漿および全脳サンプルを用いてLALテストを行ったところ、LPS活性の増加がみられた。また、LPS投与3日後にミクログリア特異的貪食マーカーCD68の蛍光強度が増加し、7日後にニューロン活性化マーカーc-Fos陽性細胞の密度が減少した。一方で、ニューロン特異的マーカーNeuN陽性細胞の密度や、Fluoro-Jade Cを用いた変性ニューロンの蛍光染色では、変化が見られなかった。上記および2021年度までの結果をあわせ、LPS投与後の短期記憶障害のメカニズムとして、活性化したミクログリアが樹状突起スパインを貪食し、シナプス強度を低下させ、ニューロンの活性化を抑制した可能性が示唆された。また、LPS投与後にグリア細胞が活性化する原因として、LPSの脳内浸潤が考えられるため、今後検討する必要がある。

众所周知，引起周围炎症的疾病，如败血症、牙周病和肠炎，有很高的风险发展为中枢神经系统疾病和精神疾病。许多研究使用了一种模型，其中将脂多糖（LPS）注射到小鼠腹腔内以诱导外周炎症。据报道，LPS治疗的小鼠表现出抑郁行为和认知功能障碍，以及神经元变性和神经胶质细胞激活。另一方面，LPS 损害神经炎症和脑功能的机制尚不清楚。因此，本研究的目的是从组织和分子角度阐明LPS给药引起的神经炎症的病理机制。 2022年的研究揭示了LPS给药后病理状况的以下几点。 LPS 给药 24 小时后，使用血浆和全脑样本进行 LAL 测试，结果显示 LPS 活性有所增加。此外，LPS给药3天后，小胶质细胞特异性吞噬标记物CD68的荧光强度增加，而神经元激活标记物c-Fos阳性细胞的密度在7天后减少。另一方面，使用 Fluoro-Jade C 观察到神经元特异性标记 NeuN 阳性细胞的密度或退化神经元的荧光染色没有变化。结合上述和截至2021年的结果，LPS给药后短期记忆障碍的机制可能是激活的小胶质细胞吞噬树突棘，降低突触强度，抑制神经元激活。此外，LPS渗入大脑被认为是LPS给药后神经胶质细胞活化的原因，这需要在未来进行研究。