精神疾患におけるアストロサイトのアドレナリン受容体の機能

星形胶质细胞肾上腺素能受体在精神疾病中的功能

基本信息

批准号：
22KJ0019
负责人：
森本康平
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

敗血症、歯周病、腸炎など末梢において炎症が生じる疾患では、中枢神経系疾患や精神疾患を併発するリスクが高いことが知られている。末梢の炎症を引き起こすモデルとして、マウスにリポ多糖(LPS)を腹腔内投与するモデルが多くの研究で用いられてきた。LPS投与マウスでは、抑うつ行動や認知機能障害がみられ、ニューロン変性やグリア細胞の活性化が生じることが報告されている。一方で、LPS投与が神経炎症や脳機能を損なうメカニズムについては、不明点が多い。そのため、本研究ではLPS投与による神経炎症の病態機構を組織・分子的な観点から明らかにすることを目的とする。2022年度の研究により、LPS投与後の病態として以下の点が明らかとなった。LPS投与24時間後の血漿および全脳サンプルを用いてLALテストを行ったところ、LPS活性の増加がみられた。また、LPS投与3日後にミクログリア特異的貪食マーカーCD68の蛍光強度が増加し、7日後にニューロン活性化マーカーc-Fos陽性細胞の密度が減少した。一方で、ニューロン特異的マーカーNeuN陽性細胞の密度や、Fluoro-Jade Cを用いた変性ニューロンの蛍光染色では、変化が見られなかった。上記および2021年度までの結果をあわせ、LPS投与後の短期記憶障害のメカニズムとして、活性化したミクログリアが樹状突起スパインを貪食し、シナプス強度を低下させ、ニューロンの活性化を抑制した可能性が示唆された。また、LPS投与後にグリア細胞が活性化する原因として、LPSの脳内浸潤が考えられるため、今後検討する必要がある。

众所周知，引起周围炎症的疾病，例如败血症，牙周疾病和肠炎，患有患中枢神经系统疾病和精神疾病的高风险。许多研究都使用了模型，其中将脂多糖（LPS）腹膜内腹膜内施用为导致外周炎症的模型。据报道，用LPS治疗的小鼠发生抑郁行为和认知功能障碍，导致神经元变性和神经胶质细胞活化。另一方面，关于LPS给药引起神经炎症和大脑功能的机制有许多未知数。因此，本研究旨在阐明由组织和分子角度给药引起的神经炎症的病理机制。 2022年的一项研究揭示了LPS给药后的病理点以下。使用血浆进行LAL测试，在LPS给药后24小时进行整个脑样品，并观察到LPS活性的增加。此外，在LPS给药后3天，小胶质细胞特异性吞噬作用标志物CD68的荧光强度增加，神经元激活标记物的C-Fos阳性细胞的密度降低了LPS后7天。 On the other hand, no changes were observed in the density of neuron-specific marker NeuN-positive cells or fluorescent staining of degenerated neurons using Fluoro-Jade C. Combining the above and results up to fiscal 2021, it was suggested that activated microglia phagocytate dendritic spines, reduced synaptic strength, and suppressed neuronal activation as a mechanism for short-term memory impairment LPS给药后。此外，LPS施用后神经胶质细胞激活的原因可能是大脑中LPS的侵袭，因此将来有必要研究。