加齢により枯渇する新規1型自然リンパ球の抗腫瘍効果とその維持機構の解明

阐明随衰老而消耗的新型1型先天淋巴细胞的抗肿瘤作用及其维持机制

基本信息

  • 批准号:
    21J15058
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 0.96万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2021-04-28 至 2023-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

加齢による免疫系の破綻はがんを含む様々な疾患の要因となるが、その細胞集団レベルでの機序は十分に理解されていない。がん細胞の除去には、グループ1自然リンパ球 (group 1 innate lymphoid cell, G1-ILC) が重要な役割を果たしている。これまでに申請者らは加齢に伴って枯渇するG1-ILCの分画を新たに同定し、それらが高い細胞傷害性と抗腫瘍効果を持つことを示した。そこで本研究では、この新規G1-ILC分画の恒常性や機能が、生体内でどのように制御されるのか解明することを目的とした。インターロイキン15はG1-ILCの分化・維持に必要なサイトカインである。申請者らは複数の組織特異的なIL-15欠損マウスを用い、新規G1-ILC分画における恒常性維持機構の解析を行った。その結果、新規G1-ILC分画は主に胎児期に分化したのち、成熟個体において胎児期とは異なるニッチに依存して維持されるものの、その数は減少していくことが明らかとなった。次に、G1-ILCにおけるRNA-seqおよび遺伝子共発現ネットワークの構築を行い、新規G1-ILCにおいて特異的に発現する遺伝子クラスターを同定した。この遺伝子クラスターにおいてエンリッチメント解析を行ったところ、いくつかの代謝パスウェイとの関連性が示唆された。このうち、あるヒストン修飾酵素のアゴニズムにより新規G1-ILCの細胞数と機能が上昇することが示唆された。そこで、このヒストン修飾酵素のG1-ILC特異的な欠損マウスを作出・解析した。その結果、このヒストン修飾酵素の欠損により新規G1-ILCの数と細胞傷害性が低下することが分かった。以上の結果から、新規G1-ILCの分化、維持、機能が従来のG1-ILCとは異なること、特定のニッチや酵素活性への介入で、それらの加齢による枯渇に対して介入できる可能性が示唆された。
由于衰老而导致的免疫系统崩溃是包括癌症在内的多种疾病的一个因素,但其在细胞群水平上的机制尚不完全清楚。第 1 组先天淋巴细胞 (G1-ILC) 在消除癌细胞方面发挥着重要作用。到目前为止,作者已经鉴定出一种新的 G1-ILC 部分,该部分会随着年龄的增长而耗尽,并表明它们具有高细胞毒性和抗肿瘤作用。因此,在本研究中,我们旨在阐明这种新的 G1-ILC 组分的体内平衡和功能在体内是如何调节的。白介素 15 是 G1-ILC 分化和维持所需的细胞因子。申请人使用多个组织特异性 IL-15 缺陷小鼠来分析新型 G1-ILC 组分中的稳态机制。结果表明,新的G1-ILC部分主要在胎儿期分化,并根据与胎儿期不同的生态位维持在成熟个体中,但其数量减少。接下来,我们进行了RNA-seq并在G1-ILC中构建了基因共表达网络,并鉴定了在新型G1-ILC中特异性表达的基因簇。该基因簇的富集分析表明与多种代谢途径的关系。其中,有人认为某些组蛋白修饰酶的激动作用会增加新型 G1-ILC 的数量和功能。因此,我们创建并分析了这种组蛋白修饰酶 G1-ILC 特异性缺陷的小鼠。结果表明,删除这种组蛋白修饰酶会减少新 G1-ILC 的数量和细胞毒性。上述结果表明,新型G1-ILC的分化、维持和功能与常规G1-ILC不同,并且可以通过干预特定的生态位和酶活性来干预其与年龄相关的损耗。建议。

项目成果

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专利数量(0)
The roles of IL-7 and IL-15 in niches for lymphocyte progenitors and immune cells in lymphoid organs
IL-7和IL-15在淋巴器官淋巴细胞祖细胞和免疫细胞微环境中的作用
  • DOI:
    10.1007/978-3-030-86016-5_4
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Ikuta K;Hara T;Abe S;Asahi T;Takami D;Cui G
  • 通讯作者:
    Cui G
Lineage heterogeneity underlies the multiple origins and functions of type 1 innate lymphoid cells
谱系异质性是 1 型先天淋巴细胞多重起源和功能的基础
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Asahi Takuma;Ikuta Koichi
  • 通讯作者:
    Ikuta Koichi
胎児肝臓に由来する1型自然リンパ球の同定
胎儿肝脏来源的 1 型先天淋巴细胞的鉴定
  • DOI:
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    旭拓真;阿部真也;崔広為;榛葉旭恒;生田宏一
  • 通讯作者:
    生田宏一
Retinoic acid receptor activity is required for the maintenance of type 1 innate lymphoid cells
视黄酸受体活性是维持 1 型先天淋巴细胞所必需的
  • DOI:
    10.1093/intimm/dxac057
  • 发表时间:
    2023
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Asahi;T.;Abe;S.;Tajika;Y.;Rodewald;H. R.;Sexl;V.;Takeshima;H.;and Ikuta;K.
  • 通讯作者:
    K.
A circulating subset of iNKT cells mediates antitumor and antiviral immunity
  • DOI:
    10.1126/sciimmunol.abj8760
  • 发表时间:
    2022-10-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    24.8
  • 作者:
    Cui, Guangwei;Shimba, Akihiro;Ikuta, Koichi
  • 通讯作者:
    Ikuta, Koichi
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  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 0.96万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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