加齢により枯渇する新規１型自然リンパ球の抗腫瘍効果とその維持機構の解明

阐明随衰老而消耗的新型1型先天淋巴细胞的抗肿瘤作用及其维持机制

基本信息

批准号：
21J15058
负责人：
旭拓真
金额：
$ 0.96万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-28 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

加齢による免疫系の破綻はがんを含む様々な疾患の要因となるが、その細胞集団レベルでの機序は十分に理解されていない。がん細胞の除去には、グループ1自然リンパ球 (group 1 innate lymphoid cell, G1-ILC) が重要な役割を果たしている。これまでに申請者らは加齢に伴って枯渇するG1-ILCの分画を新たに同定し、それらが高い細胞傷害性と抗腫瘍効果を持つことを示した。そこで本研究では、この新規G1-ILC分画の恒常性や機能が、生体内でどのように制御されるのか解明することを目的とした。インターロイキン15はG1-ILCの分化・維持に必要なサイトカインである。申請者らは複数の組織特異的なIL-15欠損マウスを用い、新規G1-ILC分画における恒常性維持機構の解析を行った。その結果、新規G1-ILC分画は主に胎児期に分化したのち、成熟個体において胎児期とは異なるニッチに依存して維持されるものの、その数は減少していくことが明らかとなった。次に、G1-ILCにおけるRNA-seqおよび遺伝子共発現ネットワークの構築を行い、新規G1-ILCにおいて特異的に発現する遺伝子クラスターを同定した。この遺伝子クラスターにおいてエンリッチメント解析を行ったところ、いくつかの代謝パスウェイとの関連性が示唆された。このうち、あるヒストン修飾酵素のアゴニズムにより新規G1-ILCの細胞数と機能が上昇することが示唆された。そこで、このヒストン修飾酵素のG1-ILC特異的な欠損マウスを作出・解析した。その結果、このヒストン修飾酵素の欠損により新規G1-ILCの数と細胞傷害性が低下することが分かった。以上の結果から、新規G1-ILCの分化、維持、機能が従来のG1-ILCとは異なること、特定のニッチや酵素活性への介入で、それらの加齢による枯渇に対して介入できる可能性が示唆された。

由于衰老而导致的免疫系统的失败是包括癌症在内的多种疾病的一个因素，但细胞种群水平的机制尚未完全了解。第1组先天淋巴样细胞（G1-ILC）在去除癌细胞中起着重要作用。迄今为止，申请人新鉴定出的G1-ILC的分数随着年龄的增长而耗尽，表明他们具有高的细胞毒性和抗肿瘤作用。因此，这项研究旨在阐明这种新型G1-ILC馏分的稳态和功能如何在体内调节。白介素15是G1-ILC的分化和维持所需的细胞因子。申请人使用多个组织特异性IL-15缺陷小鼠分析了新型G1-ILC分数中的稳态维持机制。结果，据揭示了新的G1-ILC级分主要在胎儿时期不同，并且根据与胎儿时期不同的利基市场而保持在成熟个体中，但它们的数量减少。接下来，在G1-ILC中构建了RNA-Seq和Gene共表达网络，以识别在新型G1-ILC中特异性表达的基因簇。该基因簇的富集分析表明它与几种代谢途径的关联。其中，有人提出，某些组蛋白修饰酶的激动剂增加了新型G1-ILC的细胞计数和功能。因此，生成并分析了与该组蛋白修饰酶特异性缺陷的小鼠。结果，发现这种组蛋白修饰酶的缺乏降低了新型G1-ILC的数量和细胞毒性。这些结果表明，新型G1-ILC的分化，维持和功能与常规G1-ILC的分化不同，并且在特定壁ni和酶活性中的干预措施可能能够干预与年龄相关的耗竭。