がん細胞選択的にアポトーシスを誘導するTRAIL様自己集積型デスリガンドの創製

创建类似 TRAIL 的自累积死亡配体，选择性诱导癌细胞凋亡

基本信息

批准号：
11J07547
负责人：
久松洋介
金额：
$ 0.51万
依托单位：
Tokyo University of Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J07547/
关键词：
自己集積化 TRAIL デスリガンドイリジウム錯体抗がん剤

项目摘要

デスリガンドの一種であるTRAILとデスレセプターを介するシグナル伝達は、がん細胞選択的にアポトーシスを誘導するため、副作用の少ない抗がん剤開発のための標的経路として注目されている。本研究は、生体内に存在する亜鉛イオンもしくは鉄イオンを用いて、Zn^<2+>(bpy)_3もしくは、Fe^<2+>(bpy)_3錯生成に基づくC_3-対称性の自己集積型TRAIL様人工デスリガンドの創製を目的として取り組んだ。採用1年目である本年度、C_3-対称性構造を有する自己集積型TRAIL様人工デスリガンドを開発するための配位子の選定を行い、1,10-フェナントロリン配位子に対してデスレセプターとの相互作用部位であるPatchA、PatchBペプチドを導入したリガンドの合成を行った。今後、合成した人工デスリガンドの精製およびTRAIL様活性評価と課題は残っているものの、一定の進展はあったと判断する。さらに、C_3-対称性構造に固定化されたトリスシクロメタレート型イリジウム錯体に関して、種々の誘導体化を行い、特徴的な発光特性を有する新規イリジウム錯体を見出した。この知見に基づき、イリジウム錯体にPatchAペプチドを導入したリガンドを合成し、現在、TRAIL感受性細胞を用いた活性評価に取り組んでいる。ドイツでの半年間の留学では、人工トランスフェクション試薬および4点型双生イオン部位を導入した自己集積型分子の創製研究に取り組んだ。特に後者では、高極性溶媒中で外的な刺激に応答可能な超分子ポリマーの生成に関して有用な知見を得た。

通过死亡配体TRAIL和死亡受体的信号转导选择性地诱导癌细胞凋亡，因此作为开发副作用少的抗癌药物的靶途径而受到关注。在本研究中，我们利用生物体中存在的锌离子或铁离子，基于Zn^<2+>(bpy)_3或Fe^<2+>(bpy)_3络合物形成来创建C_3对称自隔离。旨在创建一个集成的 TRAIL 样人工死亡配体。在本财年，即其采用的第一年，我们选择了配体来开发具有C_3对称结构的自组装TRAIL样人工死亡配体，并鉴定了死亡受体和1,10-菲咯啉配体我们合成了一个配体，其中引入了 PatchA 和 PatchB 肽，它们是 PatchA 和 PatchB 的相互作用位点。尽管未来仍有待解决的问题，例如合成的人工死亡配体的纯化和TRAIL样活性的评估，但我们得出的结论是已经取得了一些进展。此外，我们对固定在C_3对称结构中的三环金属酸盐型铱配合物进行了各种衍生化，发现了一种具有特征发光性质的新型铱配合物。基于这些知识，我们合成了一种配体，其中将 PatchA 肽引入铱复合物中，目前正在使用 TRAIL 敏感细胞评估其活性。在德国留学六个月期间，我致力于研究创建结合人工转染试剂和四点两性离子部分的自组装分子。特别是，在后一种情况下，我们获得了有关生产可以在高极性溶剂中响应外部刺激的超分子聚合物的有用信息。