Actionable遺伝子変異に基づく新たな口腔扁平上皮癌治療戦略の開発

基于可操作基因突变开发口腔鳞状细胞癌新治疗策略

• 批准号: 22K10200
• 负责人: 莇生田 整治
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K10200/
• 关键词: 口腔扁平上皮癌; 遺伝子変異; CD44v; CD44; EMT; スルファサラジン

現在のがん治療はいまだ多くの領域で臓器特異的であり、腫瘍の性質ではなく発生部位で治療法が決まっている。このため、腫瘍の悪性度や遺伝子変異に基づいた個別化治療が期待されている。申請者らはこれまでに、癌の悪性度や治療抵抗性に関わるEMTおよびがん幹細胞マーカーCD44vの口腔扁平上皮癌における機能的役割の解析を進めてきた。また最近では実臨床検体のゲノム解析によって、Actionable遺伝子変異の数と悪性度の間に相関性があることを見いだした。そこで本研究では、Actionable変異数が口腔癌の病態や予後を規定する因子となり得るかを明らかにするために、Actionable変異数の異なる検体を用いてCD44v及び他の治療抵抗性関連分子群(xCT、ALDH) の発現解析を行うと共に、実臨床での予後を確認する。さらに、Actionable変異というゲノムレベルの変化とCD44v, xCT, ALDHなど生物学的な治療抵抗性分子の発現を統合することにより、治療開始前に再発・転移や化学放射線療法の有効性を予測できる個別化治療法の確立を目指す。また、標準治療抵抗性となった再発転移口腔癌に対して、xCT阻害剤やALDH阻害剤など新たな薬剤治療の可能性について検討する。今年度は、実際の臨床症例において、これまで行ってきたActionable変異数と悪性度（WPOI分類、tumor budding）との相関性に加えて、Actionable変異数と予後（全生存率：OSや、再発・転移などを示す無増悪生存期間：PFS）との相関性について検討を行っている。また、化学療法・放射線治療によるActionable変異の変化についても検討中である。

当前的癌症治疗在许多领域仍然是器官特异性的，治疗方法由发育部位而不是肿瘤的性质决定。因此，预期基于肿瘤恶性肿瘤和基因突变的个性化治疗。申请人先前已经分析了口服鳞状细胞癌中EMT和CD44V的功能作用，EMT和CD44V是一种参与癌症等级和治疗耐药性的癌症干细胞标记。最近，已经发现对实际临床标本的基因组分析显示了可起作的基因突变数量与恶性肿瘤水平之间的相关性。因此，在这项研究中，为了阐明可起作用突变的数量是否可以成为定义口腔癌病理学和预后的因素，我们使用具有不同数量可行的突变的样品来分析CD44V和其他与治疗耐药相关的分子（XCT，ALDH）的表达，并在实际的临床上确认预后。此外，通过将称为可起作用突变的基因组水平变化与CD44V，XCT和ALDH等生物治疗分子的表达，我们旨在建立一种个性化的治疗方法，以预测治疗开始之前的复发，转移和化学疗法的有效性。此外，我们将研究新药治疗的可能性，例如XCT抑制剂和ALDH抑制剂，用于反复发生的转移性口腔癌，这已经对标准治疗具有抗药性。今年，除了可起作用的突变与恶性肿瘤的数量之间的相关性（WPOI分类，肿瘤萌芽），到目前为止进行了，在实际临床情况下，我们还研究了可行的突变的数量与认知的数量（总体存活率：OS，无效的生存期：PFS：PFS，PFS），指示恢复和敏感。我们还在考虑由化学疗法和放射疗法引起的可起作用突变的变化。

项目成果

FOXA1 suppresses oral cancer progression through inhibiting p38 activation induced by lipid-derived aldehydes

FOXA1 通过抑制脂质衍生醛诱导的 p38 激活来抑制口腔癌进展

• 发表时间: 2022
• 作者: 岡崎 章悟;吉川 桃子;相馬 智也;莇生田 整治;今井 健一;後飯塚 僚;佐谷 秀行;永野 修
• 通讯作者: 永野 修