Actionable遺伝子変異に基づく新たな口腔扁平上皮癌治療戦略の開発

基于可操作基因突变开发口腔鳞状细胞癌新治疗策略

• 批准号: 22K10200
• 负责人: 莇生田 整治
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K10200/
• 关键词: 口腔扁平上皮癌; 遺伝子変異; CD44v; CD44; EMT; スルファサラジン

現在のがん治療はいまだ多くの領域で臓器特異的であり、腫瘍の性質ではなく発生部位で治療法が決まっている。このため、腫瘍の悪性度や遺伝子変異に基づいた個別化治療が期待されている。申請者らはこれまでに、癌の悪性度や治療抵抗性に関わるEMTおよびがん幹細胞マーカーCD44vの口腔扁平上皮癌における機能的役割の解析を進めてきた。また最近では実臨床検体のゲノム解析によって、Actionable遺伝子変異の数と悪性度の間に相関性があることを見いだした。そこで本研究では、Actionable変異数が口腔癌の病態や予後を規定する因子となり得るかを明らかにするために、Actionable変異数の異なる検体を用いてCD44v及び他の治療抵抗性関連分子群(xCT、ALDH) の発現解析を行うと共に、実臨床での予後を確認する。さらに、Actionable変異というゲノムレベルの変化とCD44v, xCT, ALDHなど生物学的な治療抵抗性分子の発現を統合することにより、治療開始前に再発・転移や化学放射線療法の有効性を予測できる個別化治療法の確立を目指す。また、標準治療抵抗性となった再発転移口腔癌に対して、xCT阻害剤やALDH阻害剤など新たな薬剤治療の可能性について検討する。今年度は、実際の臨床症例において、これまで行ってきたActionable変異数と悪性度（WPOI分類、tumor budding）との相関性に加えて、Actionable変異数と予後（全生存率：OSや、再発・転移などを示す無増悪生存期間：PFS）との相関性について検討を行っている。また、化学療法・放射線治療によるActionable変異の変化についても検討中である。

目前的癌症治疗在许多领域仍然是器官特异性的，治疗方法取决于肿瘤的位置而不是肿瘤的性质。因此，基于肿瘤恶性程度和基因突变的个体化治疗值得期待。迄今为止，申请人已经分析了EMT和癌症干细胞标记物CD44v在口腔鳞状细胞癌中的功能作用，它们与癌症恶性和治疗抵抗相关。此外，通过对实际临床标本的基因组分析，我们最近发现可操作基因突变的数量与恶性程度之间存在相关性。因此，在本研究中，为了阐明可操作突变的数量是否可以成为决定口腔癌病理和预后的因素，我们使用不同数量可操作突变的标本来研究CD44v和其他治疗耐药相关分子。 xCT），ALDH）并在实际临床实践中确认预后。此外，通过整合基因组水平的变化（称为可操作突变）和生物治疗耐药分子（例如 CD44v、xCT 和 ALDH）的表达，我们能够在开始治疗之前预测复发/转移和放化疗的有效性。化学处理方法。我们还将研究新药治疗的可能性，例如 xCT 抑制剂和 ALDH 抑制剂，用于治疗对标准治疗产生耐药性的复发性和转移性口腔癌。今年，除了可操作突变数量与恶性肿瘤（WPOI分类、肿瘤出芽）之间的相关性外，我们还将在实际临床中研究可操作突变数量与预后（总生存率：OS、肿瘤出芽）之间的相关性。・我们正在研究与无进展生存期（PFS）的相关性，无进展生存期（PFS）表明转移等。我们还在研究化疗和放疗导致的可操作突变的变化。

项目成果

FOXA1 suppresses oral cancer progression through inhibiting p38 activation induced by lipid-derived aldehydes

FOXA1 通过抑制脂质衍生醛诱导的 p38 激活来抑制口腔癌进展

• 发表时间: 2022
• 作者: 岡崎 章悟;吉川 桃子;相馬 智也;莇生田 整治;今井 健一;後飯塚 僚;佐谷 秀行;永野 修
• 通讯作者: 永野 修