X染色体活性化状態に注目した女性口腔がんの新たな予後診断法の確立

建立关注X染色体激活状态的女性口腔癌新预后方法

基本信息

  • 批准号:
    22K10117
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.66万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2022-04-01 至 2026-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

女性体細胞のX染色体は片側が不活性化(XaXi)しているが、未分化なES細胞や乳がん細胞等では両X染色体が活性化(XaXa)していることが知られている。申請者らは、両X染色体の活性化はX染色体性の相同組換え抑制遺伝子BRCC3の高発現をもたらし、相同組換え修復能が低下することを発見した。さらにヒト乳がんのin silico解析により、X染色体不活性化遺伝子Xistの発現低下およびBRCC3の発現亢進が予後不良と相関することを見出し、XaXaのがんが予後不良となることが示唆された (Tamura, Masumoto et al EMBO Rep. 2021)。本研究では、まず女性口腔がん患者サンプルを用いた実際の解析で、両X染色体活性化が予後不良と相関するかを検証する。そのためには、病理検体のがん組織におけるX染色体の活性化状態を判定することが必須であり、Xistおよびその他のX染色体性遺伝子の発現状態を可視化する必要がある。そこでこれらの遺伝子のRNA-FISHの系を確立している最中である。Xistにおいてはほぼその系が確立したと言っていいが、その他のX染色体性遺伝子においてはその発現量が十分でないものが多く、現在検討中である。系が確立後、口腔がんの悪性度と両X染色体の活性化が相関するかを解析し、両X染色体の活性化が女性口腔がんの悪性化の原因となるかを検証する。
已知雌性体细胞中X染色体的一侧是不活跃的(XaXi),但在未分化的ES细胞和乳腺癌细胞中,两条X染色体都被激活(XaXa)。申请人发现两条X染色体的激活导致X染色体同源重组抑制基因BRCC3的高表达,导致同源重组修复能力下降。此外,对人类乳腺癌的计算机分析显示,X 染色体失活基因 Xist 表达减少和 BRCC3 表达增加与不良预后相关,这表明 XaXa 癌症预后不良(Tamura、Masumoto 等人 EMBO Rep. 2021) 。在本研究中,我们将首先通过对女性口腔癌患者样本的实际分析来验证两条X染色体的激活是否与不良预后相关。为此,必须确定病理标本癌组织中X染色体的激活状态,并且需要可视化Xist和其他X染色体基因的表达状态。因此,我们目前正在为这些基因建立RNA-FISH系统。虽然可以说这个系统在Xist中已经基本建立,但许多其他X染色体基因还没有以足够的水平表达,目前正在研究中。一旦系统建立起来,我们将分析口腔癌的恶性程度与两条X染色体的激活是否存在相关性,并验证两条X染色体的激活是否导致女性口腔癌的恶性。

项目成果

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