歯周病原細菌と好中球細胞外トラップのクロストークによる血液脳関門バリア破綻の解明

阐明牙周病原菌与中性粒细胞胞外陷阱之间的串扰导致血脑屏障破坏

• 批准号: 22K09978
• 负责人: 多田 浩之
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09978/
• 关键词: 慢性歯周炎; Porphyromonas gingivalis; ジンジパイン; 好中球細胞外トラップ; 血液脳関門; 歯周病; アルツハイマー病; 歯周病原細菌

歯周病に罹患するアルツハイマー病患者の脳には、歯周病原細菌Porphyromonas gingivalisと好中球が局在しており、歯周病はアルツハイマー病の病態に関わることが示唆されている。P. gingivalisが産生するシステインプロテアーゼであるジンジパインは歯周病における主要な病原因子であるが、慢性歯周炎に罹患するアルツハイマー病患者の脳にはジンジパインが蓄積することが明らかにされている。一方、歯周病罹患者の歯周組織には集積する免疫細胞の約8割以上は好中球である。好中球は歯周病からの感染防御を担うが、歯周病原細菌の増殖に伴う過剰な好中球の活性化は、歯周組織の破壊に関わる。感染に際して、好中球は好中球細胞外トラップ(neutrophil extracellular traps; NETs)という細胞内容物を放出して病原体を破壊する。しかしながら、NETsはアルツハイマー病を増悪させることが示唆されている。つまり、慢性歯周炎に罹患すると歯周組織にジンジパインとNETsが蓄積し、両者はともにアルツハイマー病のリスクファクターとなる。本研究は歯周病の口腔に蓄積するジンジパインとNETsが血管を介して血液脳関門(blood-brain barrier; BBB)を突破し、脳機能に影響を及ぼす可能性について検討した。令和4年度は歯周病マウスモデルを用いて、P. gingivalisの口腔感染が脳機能に及ぼす影響について検討した。若齢マウス口腔に絹糸を結紮して歯周炎を惹起(ligature-induced periodontitis; LIP)し、P. gingivalisを口腔に感染させると、歯肉の炎症性サイトカイン発現が亢進し、歯槽骨の著明な破壊が生じた。同マウス脳では炎症性サイトカイン発現が亢進しており、脳にP. gingivalisが伝播したことが確認された。脳機能への影響を評価するために新規物体認識試験および強制水泳試験を実施した。興味深いことに、歯周炎を惹起したマウスでは認知機能が著明に低下した。

牙周病原体牙龈卟啉单胞菌和中性粒细胞定位于患有牙周病的阿尔茨海默病患者的大脑中，这表明牙周病参与了阿尔茨海默病的病理学。牙龈蛋白酶是牙龈卟啉单胞菌产生的一种半胱氨酸蛋白酶，是牙周病的主要致病因素，研究表明，牙龈蛋白酶在患有慢性牙周炎的阿尔茨海默病患者的大脑中积聚。另一方面，患有牙周病的患者的牙周组织中积累的约80％或更多的免疫细胞是中性粒细胞。中性粒细胞在预防牙周病方面发挥着作用，但中性粒细胞的过度活化伴随着牙周病原菌的增殖，与牙周组织的破坏有关。在感染过程中，中性粒细胞通过释放称为中性粒细胞胞外陷阱（NET）的细胞内容物来消灭病原体。然而，NETs 被认为会加剧阿尔茨海默病。换句话说，当患者患有慢性牙周炎时，牙龈蛋白酶和NETs会在牙周组织中积聚，两者都是阿尔茨海默病的危险因素。这项研究调查了牙周病患者口腔中积聚的牙龈痛和NETs可能通过血管穿透血脑屏障（BBB）并影响大脑功能的可能性。 2020 财年，我们使用牙周病小鼠模型研究了口腔牙龈卟啉单胞菌感染对脑功能的影响。当我们通过将丝线结扎到幼鼠口腔中并用牙龈卟啉单胞菌感染口腔来诱发牙周炎（结扎诱导牙周炎（LIP））时，牙龈中炎症细胞因子的表达增加，牙槽骨变得更多发生了巨大的破坏。同一只小鼠大脑中炎症细胞因子的表达增加，证实牙龈卟啉单胞菌已经扩散到大脑。进行了新颖的物体识别测试和强迫游泳测试，以评估对大脑功能的影响。有趣的是，患有牙周炎的小鼠认知功能明显下降。

项目成果

セメント芽細胞由来エクソソームによる破骨細胞分化制御 RANKL誘導性破骨細胞形成に対する増強作用

成牙骨质细胞来源的外泌体调节破骨细胞分化对 RANKL 诱导的破骨细胞形成的增强作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Numazaki;K.;Tada;H.;Nishioka;T.;Matsushita;K.;Mizoguchi;I.;Sugawara;S.;多田 浩之;沼崎 研人，西岡 貴志，松下 健二，多田 浩之;多田 浩之，西岡 貴志，松下 健二，菅原 俊二;沼崎 研人，多田 浩之，松下 健二，溝口 到，菅原 俊二;遠山 学，多田 浩之，沼崎 研人，松下 健二，菅原 俊二;高橋 正敏，多田 浩之，高田 雄京;高田 雄京，多田 浩之，高橋 正敏;佐藤 令，丸山 顕太郎，根本 英二，向坂 幸彦，鈴木 茂樹，沼崎 研人，多田 浩之，山田 聡
• 通讯作者: 佐藤 令，丸山 顕太郎，根本 英二，向坂 幸彦，鈴木 茂樹，沼崎 研人，多田 浩之，山田 聡

Exacerbation of inflammation in periodontitis: Porphyromonas gingivalis fimbriae induce synergistic interleukin-6 production in human monocytes

牙周炎炎症加剧：牙龈卟啉单胞菌菌毛诱导人单核细胞协同产生白细胞介素 6

• 发表时间: 2022
• 作者: Numazaki;K.;Tada;H.;Nishioka;T.;Matsushita;K.;Mizoguchi;I.;Sugawara;S.;多田 浩之;沼崎 研人，西岡 貴志，松下 健二，多田 浩之;多田 浩之，西岡 貴志，松下 健二，菅原 俊二;沼崎 研人，多田 浩之，松下 健二，溝口 到，菅原 俊二;遠山 学，多田 浩之，沼崎 研人，松下 健二，菅原 俊二;高橋 正敏，多田 浩之，高田 雄京;高田 雄京，多田 浩之，高橋 正敏;佐藤 令，丸山 顕太郎，根本 英二，向坂 幸彦，鈴木 茂樹，沼崎 研人，多田 浩之，山田 聡;遠山 学，多田 浩之，菅原 俊二
• 通讯作者: 遠山 学，多田 浩之，菅原 俊二

Neutrophil extracellular trapsによるRANKL誘導性破骨細胞の分化制御

中性粒细胞胞外陷阱对 RANKL 诱导的破骨细胞分化的调节

• 发表时间: 2022
• 作者: Numazaki;K.;Tada;H.;Nishioka;T.;Matsushita;K.;Mizoguchi;I.;Sugawara;S.;多田 浩之;沼崎 研人，西岡 貴志，松下 健二，多田 浩之;多田 浩之，西岡 貴志，松下 健二，菅原 俊二;沼崎 研人，多田 浩之，松下 健二，溝口 到，菅原 俊二
• 通讯作者: 沼崎 研人，多田 浩之，松下 健二，溝口 到，菅原 俊二

Ti-Au合金とTi-Cu合金のバイオフィルム形成抑制能

Ti-Au合金和Ti-Cu合金抑制生物膜形成的能力

• 发表时间: 2022
• 作者: Nagashima T;Ninomiya T;Nakamura Y;Nishimura S;Ohashi A;Aoki J;Mizogguchi T;Tonogi M;Takahashi T;戸川元一，高橋正敏，高田雄京;高橋正敏，多田浩之，高田雄京
• 通讯作者: 高橋正敏，多田浩之，高田雄京

Porphyromonas gingivalis線毛はLPSによるヒト単球のインターロイキン-6産生を相乗的に誘導する

牙龈卟啉单胞菌菌毛通过 LPS 协同诱导人单核细胞产生白细胞介素 6

• 发表时间: 2022
• 作者: Numazaki;K.;Tada;H.;Nishioka;T.;Matsushita;K.;Mizoguchi;I.;Sugawara;S.;多田 浩之;沼崎 研人，西岡 貴志，松下 健二，多田 浩之;多田 浩之，西岡 貴志，松下 健二，菅原 俊二;沼崎 研人，多田 浩之，松下 健二，溝口 到，菅原 俊二;遠山 学，多田 浩之，沼崎 研人，松下 健二，菅原 俊二
• 通讯作者: 遠山 学，多田 浩之，沼崎 研人，松下 健二，菅原 俊二