歯周病原細菌と好中球細胞外トラップのクロストークによる血液脳関門バリア破綻の解明

阐明牙周病原菌与中性粒细胞胞外陷阱之间的串扰导致血脑屏障破坏

• 批准号: 22K09978
• 负责人: 多田 浩之
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09978/
• 关键词: 慢性歯周炎; Porphyromonas gingivalis; ジンジパイン; 好中球細胞外トラップ; 血液脳関門; 歯周病; アルツハイマー病; 歯周病原細菌

歯周病に罹患するアルツハイマー病患者の脳には、歯周病原細菌Porphyromonas gingivalisと好中球が局在しており、歯周病はアルツハイマー病の病態に関わることが示唆されている。P. gingivalisが産生するシステインプロテアーゼであるジンジパインは歯周病における主要な病原因子であるが、慢性歯周炎に罹患するアルツハイマー病患者の脳にはジンジパインが蓄積することが明らかにされている。一方、歯周病罹患者の歯周組織には集積する免疫細胞の約8割以上は好中球である。好中球は歯周病からの感染防御を担うが、歯周病原細菌の増殖に伴う過剰な好中球の活性化は、歯周組織の破壊に関わる。感染に際して、好中球は好中球細胞外トラップ(neutrophil extracellular traps; NETs)という細胞内容物を放出して病原体を破壊する。しかしながら、NETsはアルツハイマー病を増悪させることが示唆されている。つまり、慢性歯周炎に罹患すると歯周組織にジンジパインとNETsが蓄積し、両者はともにアルツハイマー病のリスクファクターとなる。本研究は歯周病の口腔に蓄積するジンジパインとNETsが血管を介して血液脳関門(blood-brain barrier; BBB)を突破し、脳機能に影響を及ぼす可能性について検討した。令和4年度は歯周病マウスモデルを用いて、P. gingivalisの口腔感染が脳機能に及ぼす影響について検討した。若齢マウス口腔に絹糸を結紮して歯周炎を惹起(ligature-induced periodontitis; LIP)し、P. gingivalisを口腔に感染させると、歯肉の炎症性サイトカイン発現が亢進し、歯槽骨の著明な破壊が生じた。同マウス脳では炎症性サイトカイン発現が亢進しており、脳にP. gingivalisが伝播したことが確認された。脳機能への影響を評価するために新規物体認識試験および強制水泳試験を実施した。興味深いことに、歯周炎を惹起したマウスでは認知機能が著明に低下した。

阿尔茨海默氏病牙周疾病患者的大脑被牙周致病细菌斑岩胞质牙龈和中性粒细胞定位，这表明牙周疾病与阿尔茨海默氏病的病理有关。辛丁平是牙龈疟原虫生产的半胱氨酸蛋白酶，是牙周疾病的主要致病因素，但已表明牙胺在阿尔茨海默氏病患有慢性牙周炎患者的大脑中积聚。另一方面，超过80％的免疫细胞积累在牙周疾病患者的牙周组织中。中性粒细胞负责保护感染免受牙周疾病的影响，但是与牙周致病细菌生长有关的中性粒细胞过度激活与牙周组织的破坏有关。感染后，中性粒细胞释放出称为中性粒细胞外陷阱（网）的细胞含量，以破坏病原体。然而，已经建议蚊帐加剧阿尔茨海默氏病。换句话说，当存在慢性牙周炎时，牙周和网中积累了牙周组织，这两者都是阿尔茨海默氏病的危险因素。这项研究检查了在牙周疾病口腔中积累的金皮丁和网络可能通过血管破坏血脑屏障（BBB）并影响脑功能的可能性。在2022年，我们使用了牙周疾病的小鼠模型来检查口腔感染与牙龈疟原虫对脑功能的影响。将丝线的结扎诱导的牙周炎（唇）连接到幼鼠的口腔中，并感染牙龈疟原虫在牙龈中增加了炎性细胞因子的表达，从而导致肺泡骨的严重破坏。在同一小鼠大脑中，炎症细胞因子的表达增加，并证实牙龈疟原虫已传播到大脑。进行了新的对象识别测试和强制游泳测试，以评估对脑功能的影响。有趣的是，在诱导牙周炎的小鼠中，认知功能显着降低。

项目成果

セメント芽細胞由来エクソソームによる破骨細胞分化制御 RANKL誘導性破骨細胞形成に対する増強作用

成牙骨质细胞来源的外泌体调节破骨细胞分化对 RANKL 诱导的破骨细胞形成的增强作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Numazaki;K.;Tada;H.;Nishioka;T.;Matsushita;K.;Mizoguchi;I.;Sugawara;S.;多田 浩之;沼崎 研人，西岡 貴志，松下 健二，多田 浩之;多田 浩之，西岡 貴志，松下 健二，菅原 俊二;沼崎 研人，多田 浩之，松下 健二，溝口 到，菅原 俊二;遠山 学，多田 浩之，沼崎 研人，松下 健二，菅原 俊二;高橋 正敏，多田 浩之，高田 雄京;高田 雄京，多田 浩之，高橋 正敏;佐藤 令，丸山 顕太郎，根本 英二，向坂 幸彦，鈴木 茂樹，沼崎 研人，多田 浩之，山田 聡
• 通讯作者: 佐藤 令，丸山 顕太郎，根本 英二，向坂 幸彦，鈴木 茂樹，沼崎 研人，多田 浩之，山田 聡

Exacerbation of inflammation in periodontitis: Porphyromonas gingivalis fimbriae induce synergistic interleukin-6 production in human monocytes

牙周炎炎症加剧：牙龈卟啉单胞菌菌毛诱导人单核细胞协同产生白细胞介素 6

• 发表时间: 2022
• 作者: Numazaki;K.;Tada;H.;Nishioka;T.;Matsushita;K.;Mizoguchi;I.;Sugawara;S.;多田 浩之;沼崎 研人，西岡 貴志，松下 健二，多田 浩之;多田 浩之，西岡 貴志，松下 健二，菅原 俊二;沼崎 研人，多田 浩之，松下 健二，溝口 到，菅原 俊二;遠山 学，多田 浩之，沼崎 研人，松下 健二，菅原 俊二;高橋 正敏，多田 浩之，高田 雄京;高田 雄京，多田 浩之，高橋 正敏;佐藤 令，丸山 顕太郎，根本 英二，向坂 幸彦，鈴木 茂樹，沼崎 研人，多田 浩之，山田 聡;遠山 学，多田 浩之，菅原 俊二
• 通讯作者: 遠山 学，多田 浩之，菅原 俊二

Neutrophil extracellular trapsによるRANKL誘導性破骨細胞の分化制御

中性粒细胞胞外陷阱对 RANKL 诱导的破骨细胞分化的调节

• 发表时间: 2022
• 作者: Numazaki;K.;Tada;H.;Nishioka;T.;Matsushita;K.;Mizoguchi;I.;Sugawara;S.;多田 浩之;沼崎 研人，西岡 貴志，松下 健二，多田 浩之;多田 浩之，西岡 貴志，松下 健二，菅原 俊二;沼崎 研人，多田 浩之，松下 健二，溝口 到，菅原 俊二
• 通讯作者: 沼崎 研人，多田 浩之，松下 健二，溝口 到，菅原 俊二

Porphyromonas gingivalisジンジパインはヒト血管内皮細胞のPAI-1を分解し，血管内皮の創傷治癒を遅延させる

牙龈卟啉单胞菌牙龈蛋白酶降解人血管内皮细胞中的PAI-1并延迟血管内皮伤口愈合

• 发表时间: 2022
• 作者: 兵頭秀樹. 竹内明子. 的場光太郎;村上学;的場智子;齋藤厚子;神繁樹;多田 浩之，西岡 貴志，松下 健二，菅原 俊二
• 通讯作者: 多田 浩之，西岡 貴志，松下 健二，菅原 俊二

Ti-Au合金とTi-Cu合金のバイオフィルム形成抑制能

Ti-Au合金和Ti-Cu合金抑制生物膜形成的能力

• 发表时间: 2022
• 作者: Nagashima T;Ninomiya T;Nakamura Y;Nishimura S;Ohashi A;Aoki J;Mizogguchi T;Tonogi M;Takahashi T;戸川元一，高橋正敏，高田雄京;高橋正敏，多田浩之，高田雄京
• 通讯作者: 高橋正敏，多田浩之，高田雄京