頭頸部扁平上皮癌・スーパーエンハンサー解析に基づく抗癌剤耐性機構の解明

基于头颈鳞癌/超级增强子分析阐明抗癌耐药机制

• 批准号: 22K09679
• 负责人: 吉川 直子
• 金额: $ 2万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09679/
• 关键词: 頭頸部扁平上皮癌; スーパーエンハンサー; H3K27ac; 免疫沈降法; 機能性RNA; 抗癌剤耐性

頭頸部扁平上皮癌診療において新規治療戦略を開発するためには、癌細胞が治療抵抗性を獲得する分子機序の更なる解明が不可欠である。近年、遺伝子発現制御のゲノム科学の新しい概念として、ゲノム上で複数のエンハンサー(遺伝子の転写量を増加させる転写因子が結合するDNA領域)がクラスターを形成し、強力な転写制御を行うスーパーエンハンサー（SE）の存在が注目されている。SEの特徴としては、ヒストンH3K27のアセチル化が広範囲（10～20kb）に亘って起こっているゲノム上の領域であり、この領域に結合する転写因子や様々なコファクターと共に、転写活性の高い大きな複合体を形成している。SEは従来のエンハンサーより遥かに転写活性化が高く、この領域から転写される遺伝子群は、癌細胞において重要な役割を持つと考えられる。頭頸部扁平上皮癌細胞株(HSC-3、SAS)に対して、分子標的薬（セツキシマブ）を暴露させた。H3K27ac抗体を用いた免疫沈降法（Chromatin immunoprecipitation: ChIP）と次世代シークエンサーを組み合わせたChIP-sequenceにより、時間経過に伴い形成されるSE領域を68箇所検出し、そこに含まれる131遺伝子を同定することができた。これらは、頭頸部扁平上皮癌において、治療抵抗性に関与する可能性のある候補遺伝子と考えられる。

为了开发新的治疗策略，以治疗头颈部鳞状细胞癌，进一步阐明了癌细胞获得耐药性的分子机制。近年来，作为基因表达控制基因组科学的一个新概念，形成了多个增强子（DNA区域的DNA区域的簇）的超级增强剂（SES）的存在，这些簇（DNA区域增加了基因组转录量的转录因子）在基因组上形成了一个集群，而强大的转录控制则吸引了人们的注意力。 SE的一个特征是组蛋白H3K27的乙酰化发生在较大范围（10-20 kb），并与转录因子和与该区域结合的各种辅助因子一起形成具有较高转录活性的大型复合物。 SE的转录激活比常规增强剂高得多，并且从该区域转录的基因组被认为在癌细胞中起重要作用。将分子靶向药物（西妥昔单抗）暴露于头颈部鳞状细胞癌细胞系（HSC-3，SAS）。通过使用H3K27AC抗体与下一代序列的芯片序列结合芯片序列，随着时间的推移形成了68个SE区域，并鉴定了其中131个基因。这些被认为是候选基因，这些基因可能参与头颈部鳞状细胞癌的治疗耐药性。