Basic research for the development of therapeutic agents on endometriosis based upon senolytic regulation

基于衰老调节的子宫内膜异位症治疗药物开发的基础研究

• 批准号: 22K09651
• 负责人: 田村 和広
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09651/
• 关键词: 子宮内膜症; 細胞老化; セノリシス

ヒト子宮内膜細胞を移植したヌードマウス内膜症モデルにおいて、内膜症様病変でのDNA損傷による細胞老化を示すGamma-H2A.Xの染色像が検出された。ヒト子宮内膜間質細胞と腺上皮の細胞株を用いた三次元(3D)培養系では、炎症ストレス刺激(低酸素下トロンビン/プロスタグランジンE2処置)した場合、上皮細胞においてSASP因子(インターロイキン6/8)の発現上昇がみられ、EMTマーカーの増加もみられた。内膜症では、子宮内膜間質の脱落膜化が障害される。内膜間質細胞の分化と共に老化の指標であるSA-β-Gal陽性の老化脱落膜細胞が出現する。SASP因子の発現も上昇して,老化マーカーの発現上昇もみられた。脱落膜化に伴うSA-β-Gal陽性細胞の役割を検討する目的で,老化細胞除去薬セノリティック誘導薬（ケルセチン:Que/ダサチニブ:チロシンキナーゼ阻害薬)を共処置するとこの老化脱落膜細胞は消失し、老化マーカーの発現は低下した。その一方で、脱落膜化マーカーであるIGF結合蛋白質 1、プロラクチン、転写因子FOXO1の発現が著しく増加した。さらに、Queとダサチニブ共処理は、脱落膜化マーカーを相乗的に増加させ、老化マーカーを低下させた。このように、内膜間質細胞の分化は、老化細胞除去薬により促進された。老化細胞の除去効果が知られるBPTESは効果を示さず、老化脱落膜細胞は、一般的な老化細胞とは異なる性質をもつことが考えられた。子宮内膜症モデルマウスにおけるSASP因子の挙動、申請者らが注目する病巣悪化に関与すると考えられるアクチビンA-CTGFを介したFMT経路との関連性を解析中である。

在移植人子宫内膜细胞的裸鼠子宫内膜异位症模型中，检测到Gamma-H2A.X染色，表明子宫内膜异位症样病变中由于DNA损伤而导致细胞衰老。在使用人子宫内膜基质细胞和腺上皮细胞系的三维（3D）培养系统中，当炎症应激刺激（氧气下凝血酶/前列腺素E2处理）时观察到白介素6/8的表达增加，并且还观察到 EMT 标记。在子宫内膜异位症中，子宫内膜基质的蜕膜化受损。随着内膜基质细胞的分化，出现老化指标SA-β-Gal呈阳性的老化蜕膜细胞。 SASP因子的表达也增加，衰老标志物的表达也增加。为了研究 SA-β-Gal 阳性细胞与蜕膜化相关的作用，与诱导衰老细胞的衰老溶解剂（槲皮素：Que/达沙替尼：酪氨酸激酶抑制剂）共同治疗，抑制这些衰老的蜕膜细胞。消失，衰老标志物的表达减少。另一方面，蜕膜化标志物IGF结合蛋白1、催乳素和转录因子FOXO1的表达显着增加。此外，Que 和达沙替尼联合治疗可协同增加蜕膜化标志物并减少衰老标志物。因此，senolytics 促进了内膜基质细胞分化。已知能有效去除衰老细胞的 BPTES 却没有任何作用，这表明衰老的蜕膜细胞具有与一般衰老细胞不同的特性。我们目前正在分析SASP因子在子宫内膜异位症模型小鼠中的行为及其与激活素A-CTGF介导的FMT途径的关系，该途径被认为与申请人所关注的病变恶化有关。

项目成果

セノリティック制御にもとづく新規子宮内膜症治療薬は可能か？

是否有可能基于 senolytic 控制创造一种新的子宫内膜异位症治疗方法？

• 发表时间: 2023
• 期刊: 細胞
• 作者: 田村和広;草間和哉
• 通讯作者: 草間和哉

子宮内膜細胞のalpha 1 antitrypsin発現低下はTLR3/4を介した炎症を増強する

子宫内膜细胞中α1抗胰蛋白酶表达减少增强TLR3/4介导的炎症

• 发表时间: 2022
• 作者: Kusama Kazuya;Satoyoshi Ayaka;Azumi Mana;Yoshie Mikihiro;Kojima Junya;Mizuno Yumi;Ono Masanori;Nishi Hirotaka;Kajihara Takeshi;Tamura Kazuhiro;里吉彩華
• 通讯作者: 里吉彩華

Intracellular serpin A1 regulates inflammatory cytokines expression via toll-like receptor signaling pathway in endometrial stromal cells

细胞内丝氨酸蛋白酶抑制剂A1通过Toll样受体信号通路调节子宫内膜基质细胞炎症细胞因子的表达

• 发表时间: 2022
• 作者: Kusama Kazuya;Satoyoshi Ayaka;Azumi Mana;Yoshie Mikihiro;Kojima Junya;Mizuno Yumi;Ono Masanori;Nishi Hirotaka;Kajihara Takeshi;Tamura Kazuhiro;里吉彩華;草間和哉;草間和哉
• 通讯作者: 草間和哉

子宮内膜間質細胞のSERPINA1発現低下はTLR3/4を介して炎症を増強する」

子宫内膜基质细胞中 SERPINA1 表达的减少会通过 TLR3/4 增强炎症。”

• 发表时间: 2022
• 作者: Kusama Kazuya;Satoyoshi Ayaka;Azumi Mana;Yoshie Mikihiro;Kojima Junya;Mizuno Yumi;Ono Masanori;Nishi Hirotaka;Kajihara Takeshi;Tamura Kazuhiro;里吉彩華;草間和哉
• 通讯作者: 草間和哉