Elucidation of the mechanisms underlying drug-resistance and development of therapeutic strategy of refractory cervical cancer using patient-derived organoids

利用患者来源的类器官阐明耐药性机制并制定难治性宫颈癌的治疗策略

基本信息

批准号：
22K09607
负责人：
海老沢桂子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Chiba Cancer Center (Research Institute)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

患者由来オルガノイド(PDO)は元の腫瘍の特徴を保持しているとされるが、子宮頸がん研究への応用例は非常に少ない。本研究では子宮頸がんPDOを樹立し、難治性子宮頸がんの治療抵抗性機構解明および治療戦略の構築を目的とする。本年度は難治性で発生頻度の低い胃型粘液性癌3例から患者由来オルガノイド(PDO) 6株を樹立した。その内訳は、2例は原発巣のみの計2株、１例は原発巣およびリンパ節転移巣から計4株である。これまでに胃型粘液性癌由来PDOの報告は皆無であり、貴重なリソースとなることが期待される。過去に樹立済みおよび今回新たに樹立した子宮頸がんPDO 18株を用いて抗がん剤5種（パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、塩酸イリノテカン（活性代謝物SN-38））に対する感受性を評価した。腺癌由来PDOは扁平上皮癌由来PDOに比べ抵抗性の傾向を示し、腺癌の組織亜型においても胃型粘液性癌由来PDOは通常型内頸部腺癌由来PDOに比べ抵抗性であった。このことから、樹立したPDOが臨床での病態を再現していることが示唆された。また、同一症例から樹立した複数のPDO間で薬剤感受性が異なる場合もあり、腫瘍の空間的多様性を異なる採取部位由来のPDOが反映していることが示唆された。子宮頸がんPDOを卓上走査型電子顕微鏡で観察したところ、組織型だけでなく症例間においても超微細構造に違いがみられることが明らかとなった。樹立した子宮頸がんPDOライブラリーが元の腫瘍の特徴をどの程度保持しているかを確認するため、病理組織学的解析、409のがん関連遺伝子に対するターゲットシーケンスによる遺伝子異常の検索、ハイリスク型HPV感染の有無になどついての評価を開始した。

据说患者衍生的类器官（PDOS）保留了原始肿瘤的特征，但在宫颈癌研究中的应用很少。这项研究旨在建立宫颈癌PDO，并阐明难治性宫颈癌的治疗耐药性机制并建立治疗策略。今年，从三例难治性且不经常发生的胃粘液癌症患者中建立了六个患者衍生的类器官（PDO）。细分是在两种情况下，只有两种菌株，只有主要灶，在一种情况下，有四种菌株，来自主要的焦点和淋巴结转移。迄今为止，尚未报告过从胃粘液癌衍生的PDO的报告，预计将是一种宝贵的资源。对五种抗癌药（紫杉醇，卡铂，顺铂，Nedaplatin和Irinotecan盐酸盐（活性代谢物SN-38））的敏感性使用18个先前确定的盐酸盐进行了评估。腺癌衍生的PDOS显示出对鳞状细胞癌衍生的PDO的抗性，甚至在腺癌的组织亚型中，胃粘液癌的PDO都对正常的宫颈腺瘤衍生的PDOS具有更耐药性。这表明已建立的PDO重复临床病理。此外，从同一情况下建立的多个PDO之间的药物敏感性可能有所不同，这表明来自不同收集位点的PDO反映了肿瘤的空间多样性。当使用桌面扫描电子显微镜观察宫颈癌PDO时，据显示，不仅在组织类型中，而且在情况下都观察到超微结构的差异。为了确认已建立的宫颈癌PDO文库保留原始肿瘤特征的程度，我们开始评估组织病理学分析，使用目标序列使用409个癌症相关基因寻找基因异常，以及是否存在高风险HPV感染。