卵巣明細胞癌に対するPARP阻害剤と血管新生阻害剤の併用効果

PARP抑制剂与血管生成抑制剂联合治疗卵巢透明细胞癌的效果

• 批准号: 22K09557
• 负责人: 飯田 泰志
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Jikei University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09557/
• 关键词: 卵巣癌; 明細胞癌; 血管新生阻害剤; PARP阻害剤

卵巣明細胞癌細胞株であるOVISE細胞に対してPARP阻害剤と血管新生阻害剤を併用するとPARP阻害剤の感受性が高まることを示した。血管新生阻害剤を投与すると相同組み換え修復の活性が低下することをAssay for Site-specific Homologous Recombination Activity (ASHRA)を用いて示した。OVISE細胞に対してDNA損傷（放射線照射）を加えた後に血管新生阻害剤のBevacizumabを投与した場合に発現量の変化する遺伝子をRNAシークエンスで検証した。これにより相同組み換え修復に関与する遺伝子であるCRY1の発現が有意に低下することを確認した。siRNAを用いてCRY1の発現を抑制することにより相同組み換え修復活性が低下し、さらにBevacizumabにより抑制されたCRY1の発現を遺伝子導入により回復させると相同組み換え活性も回復することをASHRAを用いて示した。CRY1はPhosphoinositide 3-kinase (PI3K)/AKT経路の下流遺伝子と報告されている。Bevacizumabの投与によりPI3K/AKT経路の活性化の指標となるp-AKTの発現は抑制され、またsiRNAを用いたVEGFR2の抑制およびLY294002を用いたPI3K/AKT経路の抑制により、CRY1の発現が抑制されることを確認した。これらの結果からBevacizumabがVascular Endothelial Growth Factor (VEGF)/ VEGF receptor (VEGFR)/PI3K経路を介してCRY1の発現を抑制していることを示した。CRY1阻害剤のKS-15によりPARP阻害剤の感受性が高まることを示し、in vitroの実験においてBevacizumabはVEGF/VEGFR/PI3K経路を介してCRY1の発現を抑制し、PARP阻害剤の感受性を高めているという結論に達した。

使用PARP抑制剂和血管新抑制剂对卵巢细胞癌细胞的卵形细胞的使用表明PARP抑制剂很敏感。血管新抑制剂的分配使用用于特定地点的同源性重组活性的测定法（ASHRA）降低了段落恢复的活性。在将DNA损伤（辐射辐射）添加到卵子细胞中后，用RNA序列验证了新血管抑制剂的贝伐单抗时表达量变化的基因。已经证实，这将大大降低CRY1的表达，Cry1是局部恢复恢复的基因。使用siRNA通过抑制CRY1的表达来降低CRY1的表达，而ASHRA的使用是，如果通过遗传引入抑制bevacizumab抑制的CRY1的表达，则将恢复局部重组活性。 。据报道，CRY1是磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/AKT途径的下游基因。 P-AKT的表达是PI3K/AKT路线的指标，被bevacizumab的给药抑制，并且使用siRNA抑制VEGFR2并抑制PI3K/AKT路线，并使用LY294002抑制了CRY1的表达。完成了。从这些结果中，贝伐单抗通过血管内皮生长因子（VEGF）/ VEGF受体（VEGFR）/ PI3K途径抑制了CRY1的表达。这表明CRY1抑制剂KS-15增强了PARP抑制剂的敏感性，在体外实验，bevacizumab通过VEGF/VEGFR/PI3K途径抑制Cry1的表达，从而增强了PARP抑制剂的敏感性。