免疫調整薬による変形性膝関節症の重症化予防効果の検証：動物モデルによる基礎研究

验证免疫调节剂预防膝骨关节炎严重程度的效果：使用动物模型的基础研究

基本信息

批准号：
22K09435
负责人：
池本竜則
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Aichi Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09435/
关键词：
変形性膝関節症炎症免疫調整

项目摘要

変形性関節症(OA)は軟骨変性が病態の首座であるが、自己免疫による炎症反応がその病態の一端であると捉えると、免疫調整薬の有用性が期待できる。これまでに我々はラット膝OA モデルにおいて、関節リウマチ(RA)のアンカードラッグであるメソトレキサート(MTX)投与による疼痛行動の悪化抑制を観察した。本研究ではさらにTNFα阻害剤の追加投与によりその効果を検証した。 12-14 週齢/雄のWister Ratを用いた.右膝関節内にmono-iodoacetate(MIA)3mgを投与し膝OAモデルを作製。MTX 3 mg/ml/kg 経口投与のMTX群と、MTX経口投与にTNFα阻害剤(エタネルセプト:ETN) 30mg/kg皮下注を加えたMTX+ETN群、,薬剤投与無しのCtrl群の3群(各群n=6)とした。MIA 投与後3 日・1・2・3 週で薬剤投与を行い、1・2・3・4週時に疼痛行動と関節構造変化を評価した。疼痛行動は10 分間の自発立ち上がり回数を、関節構造変化はmicro CTで膝蓋大腿関節表面の変化を解析した。MIA 投与後2週時に膝関節造影CTを行い、膝蓋骨高位の滑膜炎面積をImageJで計測し、4週時に血清TNFα濃度を測定した。結果、4週時の血清TNFα濃度は、Ctrl群> MTX群> MTX+ETN群であり、TNFα抑制効果が確認された。一方、疼痛行動、関節構造変化、滑膜炎面積いずれの評価においてもMTX群において病態悪化が最も抑制されており、MTX+ETN群はCtrl群と同程度の病態悪化が観察された。RAではMTX単独よりもMTX及びTNFα阻害剤の追加投与が臨床成績を向上させるというコンセンサスが得られているが、本OAモデルではこの仮説は検証できず、逆にTNFα阻害剤の追加投与することでMTX単独効果を減弱させた。

在骨关节炎（OA）中，软骨变性是病理的负责人，但是当人们认为自身免疫引起的炎症反应是病理学的一部分时，可以预期它对免疫调节剂有用。迄今为止，我们已经观察到，在大鼠膝膝模型中，甲氨蝶呤（MTX）的给药，一种用于类风湿关节炎（RA）的ANCARD滞后，抑制了疼痛行为的恶化。在这项研究中，通过添加TNFα抑制剂进一步验证了TNFα抑制剂的作用。使用12-14周大的/男子鼠大鼠制备膝盖OA型号。右膝关节内给予3毫克单碘乙酸（MIA）。三组是：MTX组口服MTX 3 mg/ml/kg，MTX+ETN组，其中用TNFα抑制剂（Etanercept：etnercept：etn）30 mg/kg皮下注射剂和无药物给药（n = 6）使用口服MTX（etanercept：etnercept：etn）30 mg/kg。在MIA给药后3天，1、2和3周使用药物，在1、2、3和4周评估疼痛行为和关节结构变化。分析了10分钟内自发性增加的疼痛行为，并分析了使用Micro CT分析patellofemoral关节表面的关节结构变化。在MIA给药后2周测量了膝关节炎区域，并使用ImageJ测量了高骨的滑膜炎面积，并在4周时测量血清TNFα浓度。结果，在CTRL组> MTX组> MTX+ETN组中，4周的血清TNFα浓度确认了TNFα抑制作用。另一方面，在评估疼痛行为，关节结构变化和滑膜炎区域中，MTX组中的病理恶化症受到最大抑制，并且观察到MTX+ETN组在CTRL组的病理恶化中的恶化程度相似。尽管达成共识，即单独使用MTX和TNFα抑制剂可以改善RA的临床结果，但在该OA模型中不能检验该假设，相反，TNFα抑制剂的额外给药会减弱MTX的效果。