マクロファージのITAMシグナルを介したインプラントへの生体応答制御

通过巨噬细胞 ITAM 信号控制对植入物的生物反应

基本信息

批准号：
22K09427
负责人：
岡元信和
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09427/
关键词：
異物巨細胞整形外科

项目摘要

人工関節や、ネイル、スクリュー、プレートなど、日常的に医療用異物を体内に設置する整形外科医療において、異物反応の理解は欠かせない。我々はこれまでに、インプラント等の生体にとっての異物に反応して形成される異物巨細胞が、単核の細胞同士による細胞融合により多核化すること、この細胞融合による多核化には多数回幕貫通型分子であるdendritic cell specific transmembrane protein (DC-STAMP)ならびにosteoclast stimulatory transmembrane protein (OC-STAMP)が必須であること、これらいずれかの遺伝子欠損マウス由来の細胞では、異物巨細胞の細胞融合が完全に阻害されることを、各々の遺伝子欠損マウスを自ら樹立し、世界に先駆けて証明した（J. Exp. Med. 2005、Nat Med. 2006、J Bone Miner Res. 2007、J Bone Miner Res. 2012）。これらの発見は、これまで詳細な分化系譜が不明であった異物巨細胞の分化や機能を明らかにするための端緒となった。分化条件が確立したことで、異物巨細胞分化には転写因子でありシグナル分子でもあるsignal transducer and activator of transcription 6 (Stat6)が必須であることを明らかにした（J Biol Chem. 2012）。また、異物巨細胞には骨吸収が全くないことも明らかにしている（J Biol Chem. 2015）。これらのことは、異物巨細胞は破骨細胞とマクロファージ由来の細胞で前駆細胞が共通であることや細胞融合により多核化するなど、多くの共通点を有しているにもかかわらず、骨吸収や骨破壊能において決定的に異なる細胞であること、むしろ異物巨細胞は組織修復や免疫寛容に関与する因子を豊富に分泌する細胞であることを突き止め(J Biol Chem 2015)、これまでインプラントルースニングの元凶と考えられてきた細胞に対して、全く異なる機能があることに気がついた。

了解异物反应对于骨科医学至关重要，医疗异物（例如人工关节、钉子、螺钉和板）通常被放置在体内。我们之前曾报道过，响应植入物等外来物质而形成的外来巨细胞通过单核细胞之间的细胞融合而变得多核，并且这种由于细胞融合而形成的多核细胞已多次报道过树突状细胞特异性跨膜。蛋白 (DC-STAMP) 和破骨细胞刺激性跨膜蛋白(OC-STAMP) 是必需的，并且在源自缺乏这些基因的小鼠的细胞中，外源巨细胞的细胞融合被完全抑制（J. Exp. Med. 2005，Nat Med. 2006，J Bone Miner Res）。 2007 年，《骨矿工研究》2012 年。这些发现成为阐明异物巨细胞的分化和功能的开端，其详细的分化谱系迄今为止尚不清楚。随着分化条件的建立，人们发现信号转导子和转录激活子6（Stat6）既是转录因子又是信号分子，对于异物巨细胞分化至关重要（J Biol Chem.2012）。还发现异物巨细胞没有骨吸收（J Biol Chem. 2015）。这些事实表明，尽管异物巨细胞有许多共同点，例如破骨细胞和巨噬细胞衍生细胞的共同祖细胞以及由于细胞融合而变成多核的事实，但我们发现它们在骨吸收中并不有效。异物巨细胞是破坏组织和骨骼的能力有决定性差异的细胞，异物巨细胞是分泌丰富的参与组织修复和免疫耐受因子的细胞（J Biol Chem (2015) 发现那些被认为是导致种植体松动的细胞具有完全不同的功能。