サルコペニア治療標的としてのRNA結合タンパク質Acin1の機能解析

RNA 结合蛋白 Acin1 作为肌少症治疗靶点的功能分析

• 批准号: 22K09425
• 负责人: 青戸 守
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Ehime University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09425/
• 关键词: RNA結合タンパク質; Acin1; 骨格筋; 選択的スプライシング

加齢による筋肉量の減少・筋力低下（サルコペニア）は、健康寿命を阻む一因であり、予防・治療法の開発が重要な課題となっている。加齢によって減少した筋量や筋力の増強には運動が最も有効であり、運動の効果をより増強させる、もしくは運動なしでも筋力増強が可能となる薬剤の開発が期待されている。近年、選択的スプライシング（Alternative Splicing: AS）の機能不全による疾患に対してAS調節を標的とする薬剤の開発が注目されている。骨格筋においてもASの機能不全が多数知られており、疾患の予防・治療法開発の標的となりうる。申請者らはこれまでに、ASへの関与が知られるRNA結合タンパク質Acin1が筋間質細胞や筋衛星細胞に比べて筋線維に多く発現していることを見出している。本年度は筋線維特異的にCreを発現するHSA-Cre Tgマウスと申請者が独自に作製したAcin1Floxマウスを用いて筋線維特異的にAcin1を欠損するHSA-Cre Tg/+; Acin1Flox/Floxマウス（KOマウス）を作製した。その結果、KOマウスは胎生致死や出生時に死亡することなく出生し、その後の解析を行うことができた。また、HSA-Cre Tg/+; Acin1+/+（対照マウス）と比較して生存率や体重に有意な差はなかった。しかしながらKOマウスにおいて前脛骨筋、腓腹筋、ヒラメ筋などの下肢骨格筋重量や筋線維断面積が対照マウスに比べて有意に大きく、筋肥大を起こしていることが分かった。このことから、Acin1の機能を抑制する薬剤の開発が加齢や疾患に伴う筋委縮に対する治療法や予防法のターゲットとなりうる可能性が示唆された。

由于衰老而导致的肌肉质量和肌肉力量下降（肌肉减少症）是阻碍健康寿命的因素之一，预防和治疗方法的开发是一个重要问题。运动是增加肌肉质量和力量的最有效方法，而肌肉质量和力量随着年龄的增长而减少，因此有希望开发出可以进一步增强运动效果或无需运动即可增加肌肉力量的药物。近年来，人们的注意力集中在开发针对选择性剪接（AS）功能障碍引起的疾病的针对 AS 调节的药物。骨骼肌中存在多种 AS 功能障碍，这可以作为疾病预防和治疗方法开发的目标。作者此前发现，已知与 AS 相关的 RNA 结合蛋白 Acin1 在肌纤维中的表达量高于在肌肉间质细胞和肌肉卫星细胞中的表达量。今年，我们将使用在肌纤维中特异性表达Cre的HSA-Cre Tg小鼠和我们独立创建的Acin1Flox小鼠。结果，KO小鼠出生时没有胚胎致死或出生时死亡，可以进行后续分析。此外，与 HSA-Cre Tg/+；Acin1+/+（对照小鼠）相比，存活率或体重没有显着差异。但KO小鼠的胫骨前肌、腓肠肌、比目鱼肌等下肢骨骼肌的重量和肌纤维横截面积明显大于对照小鼠，表明肌肉肥大。这表明抑制 Acin1 功能的药物的开发可以作为治疗和预防与衰老和疾病相关的肌肉萎缩的目标。