低酸素下でのみ薬剤を遊離作用可能にしたプロドラッグを用いた骨肉腫治療の開発

使用前药开发骨肉瘤治疗方法，使药物仅在缺氧条件下自由发挥作用

• 批准号: 22K09402
• 负责人: 古田 太輔
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09402/
• 关键词: ドキソルビシンプロドラッグ; 骨肉腫; 副作用; 骨髄抑制; 心臓毒性; 妊孕性; ドキソルビシン; プロドラッグ; 心毒性

【研究目的】現在、悪性骨軟部腫瘍（肉腫）においてドキソルビシンは、多くの薬剤の比較試験が行われ、最も重要な薬剤であるが、ドキソルビシンは副作用が強く、骨髄抑制、心臓毒性、肝臓毒性などの重篤な副作用の軽減とより抗腫瘍効果を上げることは急務である。【研究実施計画】我々は低酸素下で薬剤遊離するドキソルビシンプロドラッグを用いて、従来のドキソルビシンでは到達できない血流の届かない低酸素部位の腫瘍深部にまでドキソルビシンを届け、さらに血液や心臓などの酸素が豊富な部位では、薬理作用が発揮されないため、副作用が劇的に低下することを検証することとした。現在、先行研究と同様に骨肉腫担癌マウスを作成し抗腫瘍効果について検証を行っている。【結果】ドキソルビシンプロドラッグは体重減少なく、抗腫瘍効果を示す傾向にあるが、ヌードマウスとケージの確保などの問題もありN=３まで行うことができた。N＝7～10まで行い有意差を検討する予定である。骨髄毒性の代表であるWBCは、ドキソルビシン８ｍｇ投与群はコントロールと比較して有意に低下しているのに対して、ドキソルビシンプロドラッグ投与群はコントロールと比較して有意差を認めなかった。さらに肝機能の指標となるＡＳＴ、ＡＬＴは、ドキソルビシン８ｍｇ投与のみがすべての群と比較してして上昇していた。心筋障害の指標となるＣＫＭＢ、腎毒性の指標となるＣｒはすべての群で有意な差を認めなかった。この血液検査により、ドキソルビシンプロドラッグは血液毒性、肝臓毒性を軽減できることが有意な差を持って軽減できることが分かった。さらにドキソルビシン投与群には心筋細胞空胞化がみられるが、ドキソルビシンプロドラッグには空胞化が見られないことより、ドキソルビシンプロドラッグは心臓毒性が少ないことが分かってきた。妊孕性の影響についても検証中である。

[研究目的] 目前，阿霉素是治疗恶性骨和软组织肿瘤（肉瘤）最重要的药物，许多药物正在进行试验比较，迫切需要减少严重副作用并增加抗肿瘤作用。 [研究实施方案] 我们将使用在缺氧条件下释放药物的阿霉素前药，将阿霉素输送到常规阿霉素无法到达且血流无法到达的缺氧区域的肿瘤深部，从而无法发挥药理作用。在富氧地区，我们决定验证副作用是否显着减少。目前，与之前的研究一样，我们正在创建携带骨肉瘤的小鼠并验证其抗肿瘤效果。 [结果]阿霉素前药往往会在不引起体重减轻的情况下表现出抗肿瘤作用，但由于裸鼠和笼子的安全等问题，我们只能进行N=3的实验。我们计划对 N = 7 到 10 进行测试并检查显着差异。代表骨髓毒性的WBC在阿霉素8mg给药组中与对照相比显着降低，而在阿霉素前药给药组中与对照相比没有观察到显着差异。此外，与所有组相比，仅在给予 8 mg 多柔比星时，作为肝功能指标的 AST 和 ALT 才有所增加。心肌损伤指标CKMB和肾毒性指标Cr在各组间均未观察到显着差异。该血液测试表明阿霉素前药可以显着降低血液毒性和肝脏毒性。此外，在阿霉素给药组中观察到心肌细胞空泡化，但在阿霉素前药中未观察到空泡化，这表明阿霉素前药具有较小的心脏毒性。对生育能力的影响也在研究中。

项目成果

ドキソルビシンプロドラッグを用いた骨肉腫治療の確立

使用阿霉素前药治疗骨肉瘤的建立

• 发表时间: 2022
• 作者: 古田太輔;作田智彦;安達伸生;池田 豊
• 通讯作者: 池田 豊