タンパク分解酵素の活性化因子に着目した変形性関節症における軟骨の変性機序の検討

以蛋白水解酶激活剂为重点的骨关节炎软骨退变机制研究

基本信息

批准号：
22K09344
负责人：
岩澤三康
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Clinical Research Center for Allergy and Rheumatology, National Hospital Organization, Sagamihara National Hospital
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

変形性関節症（OA）は緩徐に進む軟骨の変性消失を本態とする疾患である。現在までのところ軟骨の変性は軟骨細胞自身が産生する種々のタンパク分解酵素の作用によると考えられており、とくにMMP-1、3、13やADAMTS-4、5といった酵素が軟骨の変性に大きく関与するとされる。しかしこれらのタンパク分解酵素は、そのほとんどがはじめ活性を持たない潜在型として産生され、プロぺプチド領域が切断され活性型となることで初めて酵素活性を示すようになる。このためこれらのタンパク分解酵素が実際に軟骨基質を分解するには、酵素が産生されただけでなく、さらに活性化される必要がある。これらの酵素の活性化を引き起こす因子（以後、活性化因子）についても治験が積まれており、MMPについてはプラスミンやマトリプターゼ、さらにMMPの一種MMP-3やMMP-14が、またADAMTS-4、5についてはフーリン、PCSK6といったタンパク分解酵素やプロテオグリカンの一種シンデカン-4がそれぞれ活性化に関与することが知られている。OAにおける軟骨変性の過程でもこれらの因子のいずれかによってMMPやADAMTSの活性化が生じているはずであるが、ヒトのOA軟骨において、どの因子が重要なのかについての知見はほとんど得られていない。研究代表者らは予備検討の結果から、OA軟骨の変性部においてウロキナーゼ（uPA）や組織型プラスミノーゲンアクチベーター（tPA）の遺伝子発現が亢進していること、また軟骨組織から抽出されたタンパクの解析によって軟骨変性部においてプラスミン活性が上昇していることを見出した。本研究で軟骨変性部においてプラスミン活性が上昇する機序の詳細の解明とプラスミン活性上昇の病的意義を知ることを目指した。

骨关节炎（OA）是一种以缓慢进展的软骨退化和丧失为特征的疾病。迄今为止，软骨变性被认为是由于软骨细胞本身产生的各种蛋白水解酶的作用所致，其中MMP-1、3、13和ADAMTS-4、5等酶在软骨变性中发挥着特别重要的作用。说他参与了。然而，大多数这些蛋白水解酶最初是作为没有活性的潜在形式产生的，只有当前肽区域被切割并且酶变成活性形式时才开始表现出酶活性。因此，为了使这些蛋白水解酶真正降解软骨基质，它们不仅需要产生，还需要被激活。引起这些酶激活的因素（以下简称激活剂）以及MMP、纤溶酶和matriptase以及MMP-3和MMP-14等MMP以及ADAMTS-4的临床试验也在进行中, 5，已知弗林蛋白酶和 PCSK6 等蛋白水解酶以及 Syndecan-4（一种蛋白聚糖）参与激活。在 OA 软骨退化过程中，MMP 和 ADAMTS 应该被这些因素之一激活，但关于哪些因素在人类 OA 软骨中起重要作用，人们知之甚少。根据初步研究结果，主要研究人员发现，在OA软骨的退变区域，尿激酶（uPA）和组织型纤溶酶原激活剂（tPA）的基因表达增加，并且从软骨组织中提取的蛋白质我们发现软骨变性时纤溶酶活性增加。在本研究中，我们旨在阐明软骨变性中纤溶酶活性增加的机制的细节，并了解纤溶酶活性增加的病理意义。

项目成果

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Predisposition of HLA-DRB1*04:01/*15 heterozygous genotypes to Japanese mixed connective tissue disease.

DOI：
10.1038/s41598-022-14116-x
发表时间：
2022-06-15
期刊：
SCIENTIFIC REPORTS
影响因子：
4.6
作者：
Oka, Shomi;Higuchi, Takashi;Furukawa, Hiroshi;Shimada, Kota;Hashimoto, Atsushi;Komiya, Akiko;Matsui, Toshihiro;Fukui, Naoshi;Suematsu, Eiichi;Ohno, Shigeru;Kono, Hajime;Katayama, Masao;Nagaoka, Shouhei;Migita, Kiyoshi;Tohma, Shigeto
通讯作者：
Tohma, Shigeto

Reversible Improvement of Arterial Stenosis and Wall Thickness in Takayasu Arteritis Through Treatment With Tocilizumab

通过托珠单抗治疗可逆性改善大动脉炎的动脉狭窄和壁厚

DOI：
10.7326/aimcc.2022.0705
发表时间：
2022
期刊：
Annals of Internal Medicine: Clinical Cases
影响因子：
0
作者：
Nogi Shinichi;Yano Yusuke;Kodama Kako;Tsuno Hirotaka;Ogihara Hideki;Kawakami Masahiro;Ohmori Tomoko;Sato Shinji;Matsui Toshihiro
通讯作者：
Matsui Toshihiro

高度難治性の痛風性関節炎に対し、外科的処置およびトシリズマブ(TCZ)導入によりコントロールできた一例

通过手术治疗和引入托珠单抗（TCZ）控制的高度难治性痛风性关节炎一例