血管内皮細胞血流感知システム阻害による頸動脈狭窄症の治療薬の開発研究

抑制血管内皮细胞血流传感系统治疗颈动脉狭窄的药物研发

• 批准号: 22K09297
• 负责人: 丹羽 陽子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Department of Clinical Research, National Hospital Organization Kyoto Medical Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09297/
• 关键词: 頸動脈狭窄症; 血管内皮細胞血流感知システム; 頚動脈狭窄; P2X4

本研究では、血管内皮細胞血流感知システムが頸動脈狭窄症の発症に関係しているのではないかという仮説をもとにして、免疫組織化学的手法や病理学的手法による形態学的な観察やウエスタンブロットなどの分子生物学的な検討を行った。症例は、血管内皮細胞血流感知システム関連タンパクP2X4 KOマウス群とコントロールのC57/BL6群それぞれにおいて、免疫組織化学20例、ウエスタンブロット20例、RT-PCR20例ずつである。代表する炎症因子としては、Cox2、TNFα、Mcp1、IL6、IL18、IL1β、iNosを選択して調べた。また、すべての症例で、左頸動脈にコイル設置による頸動脈狭窄作成手術を行い、手術のありとなしでの比較も行なった。その結果、頸動脈狭窄症モデルマウスにおいて、P2X4 KOマウス群では、コントロールのC57/BL6群と比較して、炎症因子の発現が抑制される傾向にあった。また、手術無しの右側頸動脈では、手術有りの左側頸動脈と比較して、炎症因子の発現が低かった。今後は、この結果を踏まえて、モデルラットやマウスを用いて血管内皮細胞血流感知システムP2X4を阻害する薬剤パロキセチンを投与した群と非投与群で同様の実験を行い比較する予定である。パロキセチンは、現在でも、抗うつ剤として使用されており、新たな薬剤を開発するのと比較して、人での使用の際に障壁となる事項が少なく、現在の内膜剥離術などの治療法と比較して患者への負担も少ないことから、将来的には現在の治療法に代わり、頸動脈狭窄症の主要な治療法となる可能性がある。この結果は、現在では、内膜剥離術などの外科的治療やバルーン導入などの治療しかなく患者の負担が問題になっている頸動脈狭窄症の薬剤による治療の可能性について一端を開くものと考える。

在这项研究中，我们基于以下假说，即使用免疫组织化学和病理学方法进行了分子生物学，例如使用免疫组织化学和病理学方法观察蛋白质印迹，即血管内皮细胞血液流动传感系统可能参与颈动脉狭窄的发展。这些病例包括P2X4 KO小鼠组的20种免疫组织化学，20个蛋白质印迹和20个RT-PCR，一种与血管内皮细胞血液流动传感系统相关的蛋白质，以及控制C57/BL6组。选择并检查了代表性的炎症因子。此外，在所有情况下，都进行了手术，以通过在左颈动脉中放置线圈来产生颈动脉狭窄，并进行比较，并没有手术。结果，在颈动脉狭窄的小鼠模型中，与对照C57/BL6组相比，P2X4 KO小鼠组的炎症因子的表达趋于抑制。此外，与手术相比，与左颈动脉相比，右颈动脉的炎症因子在没有手术的情况下较低。将来，基于这些结果，我们将进行类似的实验，并比较模型大鼠和小鼠的血管内皮细胞血液流动传感系统P2X4的药物，该药物抑制了血管内皮细胞的血液流动传感系统P2X4，以及非辅助组。如今，丙糖汀仍被用作抗抑郁药，与开发新药相比，人类使用的障碍更少，并且患者的负担低于当前治疗（例如子宫内膜消融），因此将来可能会成为颈动脉狭窄的主要治疗方法。这些结果为用药物治疗颈动脉狭窄的可能性开辟了一部分，目前仅是手术治疗，例如子宫内膜消融和球囊诱导，这是患者负担负担的问题。