低酸素微小環境の制御による膠芽腫幹細胞の浸潤・増殖の抑制に基づいた治療法の確立

建立通过控制缺氧微环境抑制胶质母细胞瘤干细胞侵袭和增殖的治疗方法

基本信息

批准号：
22K09208
负责人：
井上明宏
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Ehime University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09208/
关键词：
腫瘍幹細胞 Glioblastoma CD44 High invasive type glioma stem-like cell invasion niche glioblastoma

项目摘要

膠芽腫における腫瘍幹細胞（Cancer stem cell：CSC）の存在は、大部分の症例でみられる摘出腔辺縁からの局所再発における主要な要因と考えられる。そこで、腫瘍周辺におけるCSCの発現と作用を調べるため、膠芽腫組織を中心部と辺縁部に分け、各部位で発現している幹細胞マーカーを解析し、画像との対比、予後との関係、及び新規治療の可能性について検討した。13名の膠芽腫患者で，ナビゲーション下に腫瘍中心部と辺縁部を同定、各部位から組織を採取し、各種幹細胞マーカー及び関連分子の発現をqRT-PCRにて解析した。また、一部の幹細胞マーカーについては免疫組織学的にも検討した。さらに腫瘍辺縁部の組織を用いた初代培養より樹立したグリオーマ幹細胞様（GSL）細胞を用いて、in vitro及びin vivoでの遊走能，浸潤能，増殖能などの機能解析を行った。画像上、浸潤型の腫瘍では、CD44が中心部と比較して辺縁部でより多く発現しており、早期に再発を来たし予後不良であった。一方、境界鮮明型の腫瘍では辺縁部でのCD44の発現が低下する一方で、VEGFの発現量が多く、高い増殖能を示した。また、樹立したGSL細胞はCD44の発現が高く、同細胞は高い遊走能・浸潤能を有しており、CD44 siRNAによるknockdownにてそれらの活性は抑制された。一方、CD44をknockdownしたGSL細胞をマウス脳内に移植すると、腫瘍の浸潤のみならず増殖も抑制され、対照と比べマウスは長期間生存した。以上より、腫瘍摘出腔辺縁部にCD44高発現のCSCが多く存在する症例があり、同細胞群が高い浸潤性、早期再発に関与していると思われた。また、腫瘍辺縁部に残存したCD44発現腫瘍幹細胞の制御機構を解明することで新たな治療戦略の確立に繋がる可能性が示唆された。

胶质母细胞瘤中肿瘤干细胞（CSC）的存在被认为是切除腔边缘局部复发的主要因素，这种情况发生在大多数病例中。因此，为了研究肿瘤周围CSC的表达和作用，我们将胶质母细胞瘤组织分为中央区和周边区，分析每个区域表达的干细胞标志物，并与图像进行比较及其与预后的关系。新疗法的可能性。在 13 例胶质母细胞瘤患者中，我们在导航下识别了肿瘤的中心和边缘，收集每个部位的组织，并使用 qRT-PCR 分析了各种干细胞标志物和相关分子的表达。此外，还对一些干细胞标志物进行了免疫组织学研究。此外，利用肿瘤边缘组织原代培养建立的神经胶质瘤干细胞样（GSL）细胞，我们进行了体外和体内迁移、侵袭和增殖能力等功能分析。图像显示，在侵袭性肿瘤中，CD44在外围区域的表达高于中心区域，导致早期复发和预后不良。另一方面，在边界清晰的肿瘤中，边缘区域CD44的表达量减少，但VEGF的表达量高，表明增殖能力高。此外，建立的GSL细胞具有高表达CD44并具有高迁移和侵袭能力，并且这些活性通过CD44 siRNA的敲低而被抑制。另一方面，当将CD44敲低的GSL细胞移植到小鼠大脑中时，不仅肿瘤侵袭而且生长都受到抑制，并且与对照组相比，小鼠的存活时间更长。综上所述，在某些情况下，肿瘤切除腔的边缘存在许多高CD44表达的CSC，并且该细胞群被认为与高侵袭性和早期复发有关。此外，有人提出，阐明残留在肿瘤边缘的表达CD44的肿瘤干细胞的控制机制可能会导致新治疗策略的建立。

项目成果

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Quantitative measurement of peritumoral concentrations of glutamate, N-acetyl aspartate, and lactate on magnetic resonance spectroscopy predicts glioblastoma-related refractory epilepsy

磁共振波谱定量测量瘤周谷氨酸、N-乙酰天冬氨酸和乳酸浓度可预测胶质母细胞瘤相关的难治性癫痫

DOI：
10.1007/s00701-022-05363-y
发表时间：
2022
期刊：
Acta Neurochirurgica
影响因子：
2.4
作者：
Nakamura Yawara;Inoue Akihiro;Nishikawa Masahiro;Ohnishi Takanori;Yano Hajime;Kanemura Yonehiro;Ohtsuka Yoshihiro;Ozaki Saya;Kusakabe Kosuke;Suehiro Satoshi;Yamashita Daisuke;Shigekawa Seiji;Watanabe Hideaki;Kitazawa Riko;Tanaka Junya;Kunieda Takeharu
通讯作者：
Kunieda Takeharu

当院の膠芽腫摘出における腫瘍浸潤部を見極めるための取り組み

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