肥大心のメタボローム解析と薬理学的コンディショニングにおけるNAD+合成系の制御

肥厚心脏的代谢组学分析及药物调理中NAD+合成系统的调控

基本信息

批准号：
22K09071
负责人：
岩崎直也
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド (nicotinamide adenine dinucleotide: NAD+)中間代謝産物であるニコチンアミドモノヌクレオチドは心筋虚血再灌流傷害に対してオートファジー活性化を介した保護効果を有すると報告されている。またオートファジー活性低下と心臓手術後の死亡リスクは相関すると報告されている。肥大心や糖尿病、加齢は吸入麻酔薬の心筋保護効果が減弱する要素として知られるが、近年これらの要素を有する患者に共通してNAD+が減少していることが分かってきた。本研究において肥大心の薬理学的コンディショニングにおけるNAD+合成系の関与を解明することは、これらの病態における心筋保護方法の確立にも貢献する可能性があると考えられる。肥大心モデルラットは腹部大動脈縮窄手技(Abdominal Aortic Constriction: AAC)を施したラットを利用した。細い針(26G)を用いたAACでは腹部大動脈の狭窄が強すぎて生存できず、20Gでは心筋肥大が生じなかった。またAAC後の飼育期間が短いと十分に肥大していなかった。結果的に週齢8週のラットに22GでAACを施し6週間飼育することで、心臓体重比(mg/g)が正常心ラット2.60±0.09 vs 肥大心ラット2.80±0.20 (p<0.05)、拡張末期左室後壁厚 (mm)が正常心ラット2.04±0.22 vs 肥大心ラット2.55±0.23 (p<0.05)(いずれも平均値±標準偏差)となり肥大心モデルとして矛盾しない結果となった。

烟酰胺单核苷酸是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的中间代谢产物，据报道通过自噬激活对心肌缺血再灌注损伤具有保护作用。还有报道称，自噬活性降低与心脏手术后的死亡风险相关。已知心脏肥大、糖尿病和衰老是降低吸入麻醉药心肌保护作用的因素，近年来发现存在这些因素的患者普遍存在NAD+下降。本研究阐明 NAD+ 合成系统在肥厚心脏的药理调节中的参与可能有助于建立这些病理条件下心肌保护的方法。使用的肥厚心脏模型大鼠是进行腹主动脉缩窄(AAC)的大鼠。使用细针（26G）的AAC导致腹主动脉狭窄过于严重，无法生存，而20G并没有引起心肌肥厚。此外，如果AAC后的饲养时间短，则动物的体型不能充分增大。结果，通过给8周龄大鼠施用22G的AAC并饲养6周，正常心脏大鼠的心脏重量比（mg/g）为2.60±0.09，而肥厚心脏大鼠的心脏重量比（mg/g）为2.80±0.20（ p<0.05)。正常心脏大鼠的舒张末期左心室后壁厚度 (mm) 为 2.04±0.22，而肥厚心脏大鼠为 2.55±0.23。 (p<0.05)(所有值±标准差)，这与肥厚心脏模型一致。