レミマゾラム投与によるマウスのせん妄表現調査と時計遺伝子Per2の検証

瑞马唑仑给药对小鼠谵妄表达的研究及时钟基因 Per2 的验证

• 批准号: 22K09044
• 负责人: 青木 善孝
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09044/
• 关键词: レミマゾラム; せん妄; Period 2; ベンゾジアゼピン

2020年の本邦での臨床使用が認可された長短時間作用型ベンゾジアゼピンであるレミマゾラムは従来のベンゾジアゼピン系鎮静薬よりも作用時間が短く、代謝産物にも薬理活性がないことから、麻酔後や集中治療室における鎮静時のせん妄発症を予防する可能性が期待されている。ベンゾジアゼピン系鎮静薬は血圧低下などの循環抑制が少ないため、従来は集中治療を要するような血行動態が不安定な患者に使用されてきたが、せん妄の発症リスクを増加させることが報告されて以降、使用を制限されるようになった。本研究はレミマゾラム投与によるせん妄の発症の有無を概日リズム中枢である視交叉上核（SCN）における時計遺伝子Per2に対する作用を含めて調査するものである。2021年度はまず、C57BL/6マウスに対して、レミマゾラムによる長時間の安定した麻酔を維持する方法を模索した。マウスは血液中にレミマゾラムの代謝酵素を有するため、ヒトでの使用量よりも多量の薬剤を要する。安定した実験結果を得るために多くの専用シリンジポンプを作成する必要が生じた結果、最大10台を同時に使用して麻酔が可能となった。これによりまずは、行動リズムに対するレミマゾラム麻酔後の位相変位量を計測したところ、生食を用いたコントロール群と同様にレミマゾラム麻酔後には位相変位は認めなかった。これはレミマゾラムによるせん妄予防効果を支持する結果であったため、今年度は行動実験による麻酔後のせん妄様行動を評価し、視交叉上核のPer2遺伝子の発現に与える作用も調べるよう計画している。

Remimazolam是一种长期的短期苯并二氮卓类药物，于2020年在日本批准用于临床使用，其动作时间比常规的苯二氮卓镇静剂短，并且在代谢物中没有药理活性，从而可以防止在麻醉后或在镇静镇静期间进行妄想后的发展。苯二氮卓类镇静剂几乎没有循环抑制，例如降低血压，传统上已用于需要重症监护的不稳定血液动力学状况的患者中，但是由于据报道它会增加患del妄的风险，因此其使用量变得有限。这项研究研究了Remimazolam是否已经开发出del妄，包括对昼夜节律中心的核上核（SCN）中时钟基因PER2的影响。在2021年，我们首先寻求一种使用C57BL/6小鼠上的Remimazolam长时间保持稳定麻醉的方法。由于小鼠的血液中有雷米唑仑代谢酶，因此与人类使用的药物相比，它们需要更多的药物。由于需要创建许多专用的注射泵才能获得稳定的实验结果，因此可以同时使用多达10个单位麻醉。结果，当测量雷米唑仑麻醉后的相位位移量与行为节律有关时，就像在对照组中使用原始食物一样，在对照组中，雷米唑仑麻醉后未观察到相位位移。这是支持Remimazolam的ir妄效应的结果，因此，今年我们计划在行为实验中麻醉后评估类似妄想的行为，并研究PER2基因表达对suparachiasmammiasmakiasmammatic核的影响。

项目成果

Response to a letter to the editor by Jia and Teng: remimazolam and postoperative delirium in older adults undergoing elective cardiovascular surgery

回复贾和滕致编辑的信：瑞马唑仑与接受择期心血管手术的老年人术后谵妄

• DOI: 10.1007/s00540-022-03154-4
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Anesthesia
• 影响因子: 2.8
• 作者: Aoki Yoshitaka;Nakajima Yoshiki
• 通讯作者: Nakajima Yoshiki