難治性慢性疼痛に対する新規鎮痛薬開発を目指したα9 nACh受容体抑制機序の解明

阐明α9 nACh受体抑制机制，用于开发治疗顽固性慢性疼痛的新型镇痛药

基本信息

批准号：
22K09035
负责人：
緒方裕一
金额：
$ 2.66万
依托单位：
University of Occupational and Environmental Health, Japan
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

慢性疼痛は、その複雑な病態のため既存の鎮痛薬では治療困難な場合が多く、新たな鎮痛薬の開発が切に望まれている。慢性疼痛の成因である侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、心因性疼痛のうち、特に神経障害性疼痛は治療抵抗性であり、その病態解明及び鎮痛薬の開発は急務である。ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)は様々な生理機能に関与するが、近年、疼痛発生にも重要な役割を持つことが明らかにされてきた。そのサブタイプの一つであるα9 nAChRは、神経障害性疼痛発生に深く関与することが示唆されており、新たな鎮痛薬のターゲットとして注目されているが、その調節機構については不明な点が多く、未だ有効な鎮痛薬開発には至っていない。そこで神経障害性疼痛に対する有効な鎮痛薬開発に貢献するために、α9 nAChRの抑制機構を分子レベルで解明することを目的として、研究計画を立てた。① 電気生理学的手法(アフリカツメガエル卵母細胞発現系)を用いた野生型α9nAChRに対するα9 nAChR阻害薬と既存の鎮痛薬の影響解析、②α9 nAChRとα7 nAChRのcRNAによるキメラ型cRNAの作成、③電気生理学的手法(アフリカツメガエル卵母細胞発現系)を用いたキメラ型α9nAChRに対するα9nAChR阻害薬と既存の鎮痛薬の影響解析、④遺伝子変異マウス及び野生型マウスを用いた神経障害性疼痛モデルマウスに対するα9 nAChR阻害薬及び既存の鎮痛薬の影響解析、である。令和4年度は、研究計画①のため、野生型α9nAChRと痛み受容体(TRP受容体、ATP受容体など)のcRNAをアフリカツメガエル卵母細胞に注入し、細胞膜表面にイオンチャネル・受容体を発現させ、野生型α9nAChRと痛み受容体を共発現した状態での機能解析を計画したが、共発現による細胞への障害が強く、機能解析を得るに至らなかった。

由于其复杂的病理机制，慢性疼痛通常难以用现有的镇痛药治疗，因此强烈需要开发新的镇痛药。在伤害性疼痛、神经性疼痛、心因性疼痛等慢性疼痛的病因中，神经性疼痛尤其难以治疗，迫切需要阐明其病理学并开发镇痛药。烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）参与多种生理功能，但近年来发现它们在疼痛产生中也发挥着重要作用。其亚型之一α9 nAChR被认为与神经病理性疼痛的发生密切相关，并作为新的镇痛靶点而受到关注，但在许多情况下，其调节机制仍不清楚。因此，为了有助于开发针对神经病理性疼痛的有效镇痛药，我们制定了研究计划，从分子水平阐明α9 nAChR的抑制机制。 ①利用电生理学方法（非洲爪蟾卵母细胞表达系统）分析α9 nAChR抑制剂和现有镇痛药对野生型α9nAChR的影响，②α9 nAChR和α7使用nAChR cRNA创建嵌合cRNA，③使用电生理方法（非洲爪蟾卵母细胞表达系统）分析α9nAChR抑制剂和现有镇痛药对嵌合α9nAChR的影响，④遗传突变小鼠和野生型这是α9 nAChR抑制剂的影响分析以及现有的对神经性疼痛模型小鼠的镇痛药。 2020财年，研究计划1中，我们将野生型α9nAChR的cRNA和疼痛受体（TRP受体、ATP受体等）注射到非洲爪蟾卵母细胞中，并在细胞膜表面创建离子通道和受体。 α9nAChR并在野生型α9nAChR和疼痛受体共表达的状态下进行功能分析，但由于共表达对细胞造成强烈损伤，因此无法进行功能分析。