骨格筋異化因子ミオスタチンを標的とした、肺がんおよびサルコペニアに対する治療開発

开发针对骨骼肌分解代谢因子肌生成抑制素的肺癌和肌肉减少症治疗方法

基本信息

批准号：
22K08998
负责人：
川口庸
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Shiga University of Medical Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

現在、がん細胞が産生する骨格筋異化因子ミオスタチンまたはアクチビンAが骨格筋異化を促進するかを検討している。骨格筋異化因子ミオスタチンおよびアクチビンAが肺がん細胞株(A549, LK-2, EBC-1, LLC)で発現していることをウェスタンブロット法で確認した。また各々細胞株をdishで培養してもミオスタチンおよびアクチビンAを分泌しなかった。LLCをC57BL/6Jマウスに皮下移植し、3週間後に腫瘍組織を摘出し、洗浄後、dishで培養すると、アクチビンAのみ腫瘍組織から分泌されることを確認した。また担がんマウスにではアクチビンAの血中濃度が急激に上昇していることを確かめた。以上より、がん細胞が腫瘍微小環境においてアクチビンAを大量に分泌し、肺がんサルコペニアの誘導因子なのではないかと考えている。骨格筋芽細胞株（C2C12)にアクチビンを添加すると、骨格筋への分化が抑制されること、アクチビン受容体阻害剤を添加すると、アクチビンの分化抑制作用が阻害されることを確かめた。さらに申請者らはアクチビンAがTAMを介して腫瘍増殖に関与すると考えている。リコンビナントアクチビンAを単球様細胞株J774-1に添加し培養するとTAMマーカーであるCD206が上昇すること、さらにはリコンビナントアクチビンAがJ774-1を導引することを確認した。

目前，我们正在考虑骨骼肌分解代谢因子肌抑素蛋白或癌细胞产生的激活素A会促进骨骼肌分解代谢。通过Western印迹证实了骨骼肌分解代谢因素肌抑制素和激活素A在肺癌细胞系（A549，LK-2，EBC-1，LLC）中的表达。此外，即使在盘子上培养细胞系，也没有分泌肌生抑素或激活素A。将LLC皮下植入C57BL/6J小鼠中，在3周后，将肿瘤组织去除，洗涤并在盘中培养，并证实只有激活素A从肿瘤组织中分泌。还证实，活化素A的血液浓度在癌症小鼠中迅速增加。从以上，我们认为癌细胞在肿瘤微环境中分泌大量的激活素A，并且是肺癌肌肉减少症的诱导因素。已经证实，在骨骼成肌细胞细胞系（C2C12）中添加激活素会抑制分化为骨骼肌，并且添加激活素受体抑制剂抑制了激活素的抑制作用。此外，申请人认为活化素A通过TAM参与肿瘤的生长。已经证实，将重组激活素A添加到单核细胞样细胞系J774-1并进行培养，并且CD206（TAM标记）增加了，并增加了重组激活素A，导致J774-1。