大動脈解離病態の統合的理解を目指して：細胞老化と液性免疫の役割

旨在全面了解主动脉夹层的病理学：细胞衰老和体液免疫的作用

基本信息

批准号：
22K08968
负责人：
中尾英智
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kurume University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08968/
关键词：
大動脈解離細胞老化 SASP Jnk マクロファージ液性免疫

项目摘要

本研究では、老化細胞除去薬（ABT263）により解離死亡率が低下し、病変長が短縮した結果から、老化細胞を中心とした解離病態の解明することを目的とした。マウス大動脈解離組織において老化関連βガラクトシダーゼと各種細胞マーカーの二重染色を行なったところ、老化した内皮細胞、平滑筋細胞、マクロファージ（Mφ）、線維芽細胞が存在することがわかった。解離大動脈を用いたトランスクリプトーム解析ではABT263により炎症応答、免疫応答に関係する遺伝子群の発現が抑制された。さらに、リアルタイムPCRでは解離刺激で増加した老化マーカー、炎症性サイトカイン、ケモカイン、破壊型Mφ（M1）マーカーの遺伝子発現がABT263により抑制された。このことから、老化関連分泌現象（SASP）を含めた炎症応答とMφの分化に着目することとした。マウス解離モデルの血清サンプルを用い、SASP因子を含めた炎症性サイトカインの挙動をBioplexで確認したところ、IFN-γ、IL-6、IL-17A、TNF-αなどの解離発症や増悪に寄与するサイトカイン発現がABT263により抑制された。さらに、マウス解離大動脈において活性化Jnk（pJnk）が解離刺激により増加し、ABT263により減少した。以上より、ABT263はSASP含めた炎症応答の抑制し、さらにpJnk活性を低下させることで細胞老化の増幅やSASP増強を抑制している可能性が示唆された。Mφ培養細胞において血清刺激とABT263投与による破壊型（M1）、修復型（M2）、total Mφマーカーのタンパク発現の挙動を確認した。血清刺激によりM1、total Mφの発現が増加、M2発現は減少、ABT263投与でいずれも減少した。ABT263によるM1およびM2減少は同程度であり、ABT263はマクロファージ分化に影響を及ぼさないことが示唆された。

在这项研究中，这项研究的目的是从降低解离死亡率并缩短病变长度的结果中阐明了分离性病理，主要是衰老细胞。当对小鼠主动脉解离组织中与衰老相关的β-半乳糖苷酶和各种细胞标记进行双重染色时，发现存在衰老的内皮细胞，平滑肌细胞，巨噬细胞（Mφ）和成纤维细胞。在使用解离主动脉的转录组分析中，ABT263抑制了与炎症和免疫反应有关的基因的表达。此外，ABT263抑制了通过解离刺激增加的衰老标记，炎症细胞因子，趋化因子和破坏性Mφ（M1）标记的基因表达。因此，我们专注于炎症反应，包括与衰老相关的分泌现象（SASP）和Mφ的分化。使用小鼠解离模型中的血清样品，我们证实了使用Bioplex，包括SASP因子在内的炎症细胞因子的行为，而ABT263抑制了细胞因子的表达，这有助于分离的发作和加剧，例如IFN-γ，IL-6，IL-6，IL-17A，IL-17A和TNF-α。此外，通过解离性刺激增加了活化的JNK（PJNK），并通过ABT263减少小鼠解离主动脉。从以上，建议ABT263可以抑制包括SASP的炎症反应，并进一步降低PJNK活性，从而抑制细胞衰老和SASP增强的扩增。证实了通过血清刺激和ABT263的给药的破坏性形式（M1），修复形式（M2）和总Mφ标记的蛋白质表达的行为。血清刺激增加了M1和总Mφ的表达，M2表达降低，并随着ABT263的给药而降低。 ABT263的M1和M2降低是可比的，这表明ABT263对巨噬细胞分化没有影响。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

The role of cellular senescence in aortic dissection

细胞衰老在主动脉夹层中的作用

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
E. Nakao;H. Aoki;R. Majima;Y. Hashimoto;R. Shibata;M. Hayashi;S. Ohno-Urabe;A. Furusho;N. Nishida;S. Hirakata;A. Furusyo and Y. Fukumoto
通讯作者：
A. Furusyo and Y. Fukumoto

大動脈解離病態における細胞老化の関与

细胞衰老参与主动脉夹层病理学