Overcoming treatment resistance by removal senescent cancer cells targeting glutamine metabolism in pancreatic ductal adenocarcinoma

通过去除针对胰腺导管腺癌中谷氨酰胺代谢的衰老癌细胞来克服治疗耐药性

• 批准号: 22K08845
• 负责人: 小山 啓介
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08845/
• 关键词: 細胞老化; グルタミナーゼ1; 膵癌

ヒト膵癌細胞（MIA PaCa-2、PANC-1）におけるゲムシタビン投与による細胞老化を検証し、膵癌老化細胞モデルを安定して作成できるようにし、その細胞の表現型の変化を観察し、老化癌細胞でゲムシタビンの感受性が低下して長期生存すること、老化癌細胞においてグルタミナーゼ１の発現が上昇していることを確認した。Cytotoxic assayによりIC50以下の濃度でゲムシタビンを72時間暴露することで得られた老化癌細胞を用いた。老化癌細胞と通常の癌細胞の共培養により老化随伴分泌現象因子が周囲の癌細胞に与える影響を検証した。老化癌細胞は周囲の癌細胞に対して上皮間葉転換を誘導することが観察された。老化癌細胞に対してグルタミナーゼ１阻害薬の投与を行った。老化癌細胞はグルタミナーゼ１の発現が上昇し、生存に依存していることから選択的な老化癌細胞除去が観察された。ゲムシタビン耐性膵癌細胞においてもグルタミナーゼ１の発現の上昇が観察されたが、老化癌細胞とは異なる形質を示した。皮下腫瘍モデルマウスおよびヒト膵癌切除検体を用いた細胞老化とグルタミナーゼ１と予後の関係について検討を行った。ヒト膵癌切除検体においてはゲムシタビンを含む術前化学療法が行われた膵癌切除症例においてグルタミナーゼ1の発現が全生存期間、無再発生存期間ともに独立した予後因子であることを確認した。皮下腫瘍モデルマウスはヒト膵癌細胞の皮下移植によって作成した腫瘍に対してゲムシタビンおよびグルタミナーゼ１阻害薬であるBPTESの腹腔内投与による変化を観察するモデルを作成した。研究内容について第42回日本分子腫瘍マーカー研究会、2nd International Congress of Asian Oncology Society、第81回日本癌学会学術集会における研究発表を行った。また、研究内容について現在論文作成、投稿中である。

通过给予吉西他滨的给药来验证人胰腺癌细胞（MIA PACA-2，PANC-1）的细胞衰老，从而使胰腺癌的衰老细胞模型稳定生成，并观察到细胞表型的变化，并证实了gemcitabine敏感性在长期以来均在癌症中逐渐增长，并在癌症中逐渐生存。使用细胞毒性测定法，通过在IC50以下的浓度下以低于IC50的浓度暴露吉西他滨获得的衰老癌细胞。我们通过将衰老癌细胞与常规癌细胞共培养，研究了衰老分泌因子对周围癌细胞的影响。观察到衰老癌细胞诱导上皮 - 间质向周围的癌细胞过渡。将谷氨酰胺酶1抑制剂用于衰老癌细胞。由于观察到谷氨酰胺酶1的表达增加，并且观察到生存依赖性衰老癌细胞，因此观察到了衰老癌细胞的选择性去除。在耐吉西他滨胰腺癌细胞中也观察到谷氨酰胺酶1的表达升高，但表现出与衰老癌细胞不同的特征。使用皮下肿瘤和人胰腺癌切除标本的小鼠模型研究了细胞衰老，谷氨酰胺酶1和预后关系。在人类胰腺癌切除标本中，可以证实，谷氨酰胺酶1的表达是在胰腺癌切除术的整体生存和无复发生存的独立预后因素，这些因素受到术前化学疗法，包括吉西他滨在内。创建了一个模型，以观察腹膜内施用吉西他滨和谷氨酰胺酶1抑制剂BPTE在人类胰腺癌细胞的皮下植入产生的肿瘤中引起的变化。关于研究内容，在第42届日本分子肿瘤标记研究学会，第二届国际亚洲肿瘤学会和第81届日本癌症学会学术会议上进行了研究演讲。此外，目前正在编写和提交研究内容。

项目成果

Overcoming treatment resistance by removal senescent cancer cells targeting glutamine metabolism in pancreatic ductal adenocarcinoma

通过去除针对胰腺导管腺癌中谷氨酰胺代谢的衰老癌细胞来克服治疗耐药性

• 发表时间: 2022
• 作者: Keisuke Oyama;Yoshifumi Iwagami;Shogo Kobayashi;Kazuki Sasaki;Daisaku Yamada;Yoshito Tomimaru; Takehiro Noda;Shin Nakahira;Hidenori Takahashi;Yuichiro Doki;Hidetoshi Eguchi
• 通讯作者: Hidetoshi Eguchi

Overcoming treatment resistance by removal of senescent cancer cells targeting glutaminase1 in pancreatic cancer

通过去除胰腺癌中靶向谷氨酰胺酶1的衰老癌细胞来克服治疗耐药性

• 发表时间: 2022
• 作者: Keisuke Oyama;Yoshifumi Iwagami;Shogo Kobayashi;Kazuki Sasaki;Daisaku Yamada;Yoshito Tomimaru;Takehiro Noda;Hidenori Takahashi;Yuichiro Doki;Hidetoshi Eguchi
• 通讯作者: Hidetoshi Eguchi

膵癌におけるグルタミナーゼ1を標的とした治療誘導性老化癌細胞除去による治療効果の向上

通过治疗诱导去除胰腺癌中谷氨酰胺酶 1 的衰老癌细胞来提高治疗效果

• 发表时间: 2022
• 作者: 小山啓介;岩上佳史;小林省吾;佐々木一樹;山田大作;富丸慶人;野田剛広;高橋秀典;土岐祐一郎;江口英利
• 通讯作者: 江口英利