肝癌における癌幹細胞性獲得と免疫監視逃避における細胞外シグナルの解析

肝癌中癌症干细胞获取和免疫监视逃逸的细胞外信号分析

• 批准号: 22K08850
• 负责人: 恒富 亮一
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Yamaguchi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08850/
• 关键词: 癌

肝細胞癌 (HCC) は術後の再発率が高いために予後不良であり、新たな治療法の開発が求められている。再発の予防は、患者QOLを改善するだけでなく、生存期間の延長も期待される。本研究は、予後不良なHCCを対象として、転移の原因となる癌幹細胞 (CSC) を解析し、肝内転移による術後再発の抑制に結びつける。我々は、CSCとしての顕著な表現型 (高い転移能及び抗癌剤耐性、加えて免疫監視逃避能) を示す癌幹細胞様浮遊細胞塊 (Cancer stem-like sphere cells, CSLCs) を独自誘導し、分泌に関わるRAB3B等の特異的遺伝子を同定しており、本研究により術後肝内転移抑制のコンセプトを確立する。特にCSLCによる細胞間コミュニケーションを明らかとする。癌免疫療法や抗体・核酸医薬を臨床応用とし、コンパニオン診断薬と一体的に開発を行うことで、患者層別化による奏効率及び医療経済性の向上が見込まれる。これまでの解析から、肝癌CSLCを肝癌細胞株SKHEP1およびHLEより誘導し、それぞれNK細胞からの免疫逃避能を有することを明らかとした。両CSLCに共通してエクソソーム分泌の亢進が寄与していると示唆された。また、SKHEP1からのCSLCにおいてはRAB3Bがエクソソーム放出に重要であることを明らかとし、興味深いことに胃癌や食道癌細胞から誘導した抗癌剤耐性能亢進を示すCSLCにおいてもRAB3BやRAB4Bの発現亢進を認めた。さらに、胆道がん細胞株から樹立した抗癌剤ゲムシタビン耐性株からエクソソームを調製し、ゲムシタビン感受性株に添加したところ、ゲムシタビン耐性を獲得することも明らかとなった。

肝细胞癌（HCC）由于术后复发率高，需要新的治疗方法，因此预后不佳。预计不仅可以提高患者的生活质量，而且还可以延长生存率。这项研究分析了在预后不良的HCC中引起转移的癌症干细胞（CSC），从而导致肝内转移引起的术后复发。我们独立诱导表现出突出的表型为CSC（高转移性潜力和抗癌药物耐药性，以及免疫监视能力）的癌症状球细胞（CSLC），并确定与分泌有关的RAB3B等特定基因，这项研究将建立抑制术后EPRAHEP摄氏术的概念。特别是，通过CSLC揭示了细胞电池通信。通过开发癌症免疫疗法，抗体和核酸药物作为临床应用，并将其与伴侣诊断一起开发，可以预期通过区分患者可以改善反应率和医学经济学。先前的分析表明，肝癌CSLC是从肝癌细胞系SKHEP1和HLE诱导的，并且每个人都具有NK细胞的免疫逃逸能力。有人提出，两个CSLC都导致外泌体分泌增加。此外，据揭示了RAB3B对于SKHEP1中CSLC中的外泌体释放很重要，有趣的是，在CSLC中也观察到了Rab3b和Rab4b的表达增加，CSLC表现出对胃和食道癌细胞诱导的对抗癌药物的抗药性的增加。此外，揭示了外泌体是由抗胆汁癌细胞系建立的抗癌药物耐药菌菌株制备的，并添加到吉西他滨对敏感性菌株中，从而产生吉西他滨的耐药性。

项目成果

Establishment of an experimental model of normal dog bladder organoid using a three-dimensional culture method

• DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113105
• 发表时间: 2022-05-20
• 期刊: BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
• 影响因子: 7.5
• 作者: Elbadawy, Mohamed;Fujisaka, Kodai;Sasaki, Kazuaki
• 通讯作者: Sasaki, Kazuaki

肝癌幹細胞における自然免疫系からの逃避

肝癌干细胞逃离先天免疫系统

• 发表时间: 2022
• 作者: 恒富亮一;吉村 清;木村祐太;西山光郎;松井洋人;新藤芳太郎;徳光幸生;渡邊裕策;友近 忍;吉田 晋;飯田通久;鈴木伸明;武田 茂;井岡達也;永野浩昭
• 通讯作者: 永野浩昭

Immune Evasion of Hepatoma Cancer Stem-Like Cells from Natural Killer Cells

• DOI: 10.1245/s10434-022-12220-w
• 发表时间: 2022-07-25
• 期刊: ANNALS OF SURGICAL ONCOLOGY
• 影响因子: 3.7
• 作者: Kimura，Yuta;Tsunedomi，Ryouichi;Nagano，Hiroaki
• 通讯作者: Nagano，Hiroaki

がんの進展・浸潤に関与する肝癌幹細胞様Sphere細胞におけるRAB3Bの役割

RAB3B在肝癌干细胞样球细胞中参与癌症进展和侵袭的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 恒富亮一;吉村 清;木村祐太;西山光朗;松隈 聰;渡邊裕策;徳光幸生;友近 忍;吉田 晋;飯田通久;鈴木伸明;武田 茂;井岡達也;硲 彰一;永野浩昭
• 通讯作者: 永野浩昭

自然免疫抵抗性肝癌幹細胞様Sphere細胞におけるエクソソーム分泌

先天免疫抵抗性肝癌干细胞样球细胞中的外泌体分泌

• 发表时间: 2022
• 作者: Ryouichi Tsunedomi;Kiyoshi Yoshimura;Satoshi Matsukuma;Nakajima Masao;Hiroto Matsui;Yoshitaro Shindo;Michihisa Iida;Nobuaki Suzuki;Shigeru Takeda;Tatsuya Ioka;Shoichi Hazama;Hiroaki Nagano
• 通讯作者: Hiroaki Nagano