The role of the cGAS-STING pathway for regulations of tumor-microenvironment by immunoradiotherapy in esophageal squamous cell carcinoma

cGAS-STING 通路在食管鳞癌免疫放疗调节肿瘤微环境中的作用

• 批准号: 22K08779
• 负责人: 中嶋 正太郎
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Fukushima Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08779/
• 关键词: 食道扁平上皮癌; cGAS-STING; I型インターフェロン; CD8+T細胞; CD163+M2-TAM; cGAS-STING経路; 免疫放射線療法; インターロイキン34

本研究では、放射線照射が誘導する腫瘍微小環境に対するcGAS-STING経路の役割を食道扁平上皮癌（ESCC）患者の手術摘出標本及び複数のESCC公開データセットを用いて解析し、さらにESCC細胞株を用いたin vitroの実験系により検討する。本年度は、ESCC細胞株を用いて放射線照射時に腫瘍細胞が産生するI型インターフェロン（IFN）、CXCL10、CCL5、CSF-1、IL-34の発現に対するcGAS-STINGの影響に関し検討を行った。実験で使用した６種類のESCC細胞株のうち３株はcGAS-STING発現ESCC細胞株、１株はcGAS低発現ESCC細胞株、２株はSTING低発現ESCC細胞株であった。これらの細胞株に対し放射線照射（8 Gy×3）を実施したところ、cGAS-STINGを共に発現する細胞株ではSTINGの下流の因子であるinterferon regulatory factor 3 (IRF3)のリン酸化やI型IFNであるIFNB1の有意な発現誘導が観察された。一方、cGASあるいはSTINGを発現しないESCC細胞株では放射線照射を行った際にIRF3のリン酸化やIFNB1の発現誘導はほとんど見られなかった。そこでcGAS-STINGを発現するESCC細胞株に対しsiRNAを用いてcGAS, STING発現を抑制したところ、同様に放射線照射に対しIRF3のリン酸化やIFNB1およびCXCL10, CCL5の遺伝子発現誘導が有意に抑制されたことから、ESCC細胞株におけるcGAS-STINGの発現が放射線照射によるI型IFN応答の誘導やT細胞の遊走に関与するケモカインの産生に重要であることが明らかとなった。またマクロファージの分化や極性に影響を及ぼす因子としてCSF-1およびIL-34が知られているが、ESCC細胞に放射線照射を実施した際に、これらの因子の発現誘導が見られるか否か、またcGAS-STING発現の影響について検討を行った。大変興味深いことに、放射線照射によりIL34のみ高い発現誘導が見られ、放射線照射によるIL34の発現誘導はcGASやSTINGを抑制することで有意に減弱することが明らかとなった。

在这项研究中，使用手术去除的标本和来自食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的多个ESCC公共数据集分析了CGAS刺激途径在辐射诱导的肿瘤微环境中的作用，并使用ESCC细胞系进一步研究了体外实验系统。今年，我们研究了CGAS刺激对I型干扰素（IFN），CXCL10，CCL5，CSF-1和IL-34的表达的影响，肿瘤细胞对使用ESCC细胞系产生的辐射辐射。在实验中使用的六个ESCC细胞系中，有三个是表达CGA的ESCC细胞系，一条是表达CGA的表达ESCC细胞系，而两个则表达表达ESCC细胞系。当这些细胞系受到辐射（8 Gy x 3）时，在共表达CGAS刺激的细胞系中，干扰素调节因子3（IRF3）的磷酸化（IRF3），STING的下游因子以及IFNB1的显着诱导，IFNB1（一种IFN）。另一方面，在不表达CGA或刺伤的ESCC细胞系中，几乎没有IRF3的磷酸化或在辐射辐射时观察到IFNB1表达的诱导。因此，当使用siRNA抑制CGA和刺激表达以表达CGAS刺的ESCC细胞系时，类似地，IRF3的磷酸化以及IFNB1，CXCL10和CCL5的基因表达诱导被显着抑制了针对辐射的抑制作用，并且通过ESCC细胞线在ESCC细胞线中的表达及其在ESCC细胞中的表达是IFN构成I ifn Ifn ifn Ifn ifn ifn ifn ifn ifn ifn if in ifn的表达的抑制作用。迁移。另外，CSF-1和IL-34是影响巨噬细胞分化和极性的已知因素，我们研究了当通过辐射照射ESCC细胞时可以看到这些因素的表达，还研究了CGAS刺激表达的影响。非常有趣的是，辐射辐射显示出高度表达IL34，并且揭示了通过抑制CGA和STING诱导通过辐射照射诱导IL34表达。

项目成果

ARID1A deficiency is targetable by AKT inhibitors in HER2-negative gastric cancer

AKT 抑制剂可靶向治疗 HER2 阴性胃癌中的 ARID1A 缺陷

• DOI: 10.1007/s10120-023-01373-6
• 发表时间: 2023
• 期刊: Gastric Cancer
• 影响因子: 7.4
• 作者: Sato Takahiro;Saito Motonobu;Nakajima Shotaro;Saito Katsuharu;Katagata Masanori;Fukai Satoshi;Okayama Hirokazu;Sakamoto Wataru;Saze Zenichiro;Momma Tomoyuki;Mimura Kosaku;Kono Koji
• 通讯作者: Kono Koji

分子細胞免疫学 原著第10版

分子和细胞免疫学原版第10版

• 发表时间: 2022
• 作者: Abul K. Abbas;Andrew H. Lichtman;Shiv Pillai;中尾篤人（翻訳 木村元子他）
• 通讯作者: 中尾篤人（翻訳 木村元子他）

M2 tumor-associated macrophages resist to oxidative stress through heme oxygenase-1 in the colorectal cancer tumor microenvironment

• DOI: 10.1007/s00262-023-03406-6
• 发表时间: 2023-03
• 期刊: Cancer Immunology, Immunotherapy
• 作者: Misato Ito;Kosaku Mimura;S. Nakajima;H. Okayama;Katsuharu Saito;T. Nakajima;Tomohiro Kikuchi;H. Onozawa;S. Fujita;W. Sakamoto;M. Saito;T. Momma;Z. Saze;Koji Kono

放射線治療による腫瘍細胞内 cGAS-STING経路を介した食道扁平上皮癌微小環境リモデリング機構の解明

阐明放疗诱导肿瘤细胞中cGAS-STING通路重塑食管鳞癌微环境的机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 中嶋正太郎;三村耕作;金田晃尚;佐藤孝洋;片方雅紀;岡山洋和;齋藤元伸;坂本渉;楡井東;菊池智宏;多田武志;花山寛之;渡辺洋平;佐瀬善一郎;門馬智之;河野浩二
• 通讯作者: 河野浩二

Role of the cGAS-STING pathway in regulating the tumor-immune microenvironment in dMMR/MSI colorectal cancer

• DOI: 10.1007/s00262-022-03200-w
• 发表时间: 2022-04-16
• 期刊: CANCER IMMUNOLOGY IMMUNOTHERAPY
• 影响因子: 5.8
• 作者: Kaneta, Akinao;Nakajima, Shotaro;Kono, Koji
• 通讯作者: Kono, Koji