腸管神経発生の分子メカニズムからヒルシュスプルング病の病態をひもとく

从肠神经发生的分子机制揭示先天性巨结肠的病理机制

• 批准号: 22K08703
• 负责人: 岡島 英明
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kanazawa Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08703/
• 关键词: ヒルシュスプルング病; iPSC; 腸管神経発生; ヒルシュスプルング病; iPSC; 腸管神経発生

ヒルシュスプルング病（HSCR）は、胎生期に腸管神経系を構築する腸管神経堤由来細胞の移動、増殖、分化が抑制されることに起因して発症する疾患で腸閉塞を主訴とする。HSCRは多因子遺伝病の特徴を持ち、原因遺伝子としてRETチロシンキナーゼをはじめ15遺伝子が知られる。しかし70%以上のHSCRで発症メカニズムが分かっておらず、薬剤治療法につながる原因遺伝子の探索は重要な課題となっている。近年、ゲノムワイド関連解析を使い新規HSCR原因遺伝子の同定が試みられているが、少数症例の多因子疾患という特徴が、その同定を困難なものにしている。我々はマウス腸管神経発生の研究から、発生期腸管で発現変動のある遺伝子がHSCR原因遺伝子と強い相関があることを見出した。現在、腸管神経細胞に分化誘導したときの遊走能、分化能、増殖能の検討を行うため、健常者、HSCR患者由来iPS細胞を21株作成し、10株のホールエクソン解析から、患者特異的な一塩基多型の抽出作業を行っている。

Hirschsprung疾病（HSCR）是一种疾病，是由于抑制了从胎儿阶段建立肠神经系统的迁移，增殖和分化的细胞的抑制，增殖和分化，并且是肠道阻塞的主要抱怨。 HSCR的特征是多因素遗传疾病，包括RET酪氨酸激酶在内的15个基因被称为致病基因。然而，在超过70％的HSCR中，HSCR的发作机制尚不清楚，寻找导致药物治疗的因果基因是一个重要问题。近年来，已经尝试使用全基因组关联分析来识别引起HSCR的新基因，但是在少数情况下，多因素疾病的特征使得很难识别它们。我们发现，在新生肠道中表达可变的基因与小鼠肠血管界的HSCR致病基因密切相关。目前，为了研究诱导分化为肠神经元的迁移，分化和增殖潜力，正在创建来自健康个体和HSCR患者的21个IPS细胞，并从10个整个外显子分析中提取患者特异性的单核苷酸多态性。