乳癌におけるER分解制御因子NEDD4-1の生物学的機能と治療効果との相関性

ER降解调节因子NEDD4-1的生物学功能与乳腺癌治疗效果的相关性

基本信息

批准号：
22K08697
负责人：
佐治重衡
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Fukushima Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08697/
关键词：
乳癌 NEDD4 ホルモン療法 Estrogen receptor Breast cancer

项目摘要

NEDD4はE3ユビキチンライゲースであり、様々なタンパク質を基質としてその分解に関与している。NEDD4は癌細胞においては、PTENやHER3、MDM2など癌に関連する多数のタンパク質をユビキチン化し、プロテアソーム分解系で分解することが知られている。近年の報告や我々の先行研究から、乳癌細胞においてはNEDD4がエストロゲン受容体（ER）の分解に関与することがわかっており、NEDD４がERの分解制御を通じて、乳癌の増殖やホルモン療法への反応性に関与するのではないかという仮説を考えた。この仮説を検証するために行った前年度までの基盤研究C (19K09079) と本年度の研究から以下のことが確認できた。・複数の乳癌細胞株を用いて樹立したNEDD4欠失ER陽性乳癌細胞において、ERの高発現を認めた。・NEDD4欠失ER陽性乳癌細胞は、タモキシフェン添加やestradiol減量といった乳癌に対するホルモン療法に相当する条件設定において、細胞抑制効果がより増強されることが確認できた。・乳癌患者検体とその臨床情報を用いた臨床病理学的解析において、NEDD4低発現ホルモン陽性HER2陰性乳癌患者のDFS（無病生存期間）とOS（生存期間）がNEDD4高発現患者に比較し良好であった。

NEDD4 是一种 E3 泛素连接酶，参与作为底物的各种蛋白质的降解。在癌细胞中，NEDD4 已知可泛素化许多癌症相关蛋白，例如 PTEN、HER3 和 MDM2，并通过蛋白酶体降解系统降解它们。最近的报告和我们之前的研究表明，NEDD4 参与乳腺癌细胞中雌激素受体 (ER) 的降解，并且 NEDD4 通过调节 ER 降解来影响乳腺癌的生长和对激素治疗的反应。这可能与性有关。为了验证这一假说，从去年为止进行的基础研究C（19K09079）和今年的研究证实了以下内容。・在使用多种乳腺癌细胞系建立的 NEDD4 缺陷 ER 阳性乳腺癌细胞中观察到 ER 高表达。 - 已证实，在与乳腺癌激素治疗相当的条件下，例如添加他莫昔芬和减少雌二醇剂量，NEDD4缺陷的ER阳性乳腺癌细胞的细胞抑制作用进一步增强。・在使用乳腺癌患者样本及其临床信息进行临床病理学分析时，发现激素阳性、HER2阴性且NEDD4低表达的乳腺癌患者的DFS（无病生存）和OS（生存时间）优于NEDD4高表达的患者有NEDD4表达。