Epigenetic regulation for maintaining thermogenic function of beige adipocytes.

表观遗传调控维持米色脂肪细胞的产热功能。

基本信息

批准号：
22K08672
负责人：
大野晴也
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08672/
关键词：
ベージュ脂肪細胞エピゲノム PPARα

项目摘要

ベージュ脂肪細胞の機能維持において、核内受容体PPARαに注目し解析を行っている。PPARαは核内において転写因子ELK1と結合し、UCP1などの熱産生遺伝子のプロモーター領域に結合し、ヒストンメチル化やアセチル化を介して、同遺伝子の発現制御を行っていることを明らかにした。ELK1とPPARαのChIPによっても2つは近傍に共局在していることが示されている。ELK1をノックダウンすると、PPARαアゴニスト投与に伴う熱産生遺伝子の発現は低下する。しかし同様のELK1欠失モデルにおいて、ロシグリタゾンやβ3アドレナリン受容体作動薬による熱産生遺伝子の低下は認められず、ELK1はPPARα依存的な熱産生遺伝子制御に特異的である可能性が考えられた。ヒト褐色脂肪細胞はマウスベージュ脂肪細胞の性質を持っていることが報告されている。培養ヒト褐色脂肪細胞をロシグリタゾンやBMP7などとともに長期間培養して充分な分化を行った後に、PPARαアゴニストの継続投与を行うと熱産生関連遺伝子は維持されており、ヒト褐色脂肪細胞におけるPPARαアゴニストの有用性も確認された。マウス成体におけるPPARαアゴニスト投与によるベージュ脂肪細胞維持において、肝臓から分泌されるFGF21が熱産生維持に影響を与えている可能性を考え、血中のFGF21測定および肝臓でのFgf21発現を検討したところ、PPARαアゴニストの投与によりどちらも有意に上昇しており、PPARαアゴニスト投与によるベージュ脂肪細胞の熱産生能維持にはFGF21が間接的にも働いている可能性を考えた。

在维持米色脂肪细胞的功能时，通过专注于核受体PPARα来进行分析。 PPARα被束缚在细胞核中的转录因子ELK1中，与产生的基因（例如UCP1）的启动子区域结合，并揭示了通过甲基化和乙酰化控制同一基因的表达。 ELK1和PPARα芯片还表明两个位于附近。当ELK1被击倒时，与PPARα激动剂给药相关的热量产生基因的表达降低。然而，在类似的ELK1缺失模型中，考虑了Rosiguritazon和β3肾上腺素受体产生的热量基因的数量，并且ELK1可以特异性地特定于PPARα依赖性热的热量产生热量的基因控制。据报道，人棕色脂肪细胞具有小鼠米色脂肪细胞的特性。培养的人棕色脂肪细胞长时间保持长时间，然后将pPARα激动剂的连续施用，然后在人类棕色脂肪细胞中保持PPARα激动剂。考虑到从肝脏中分泌的FGF21可能会通过小鼠中的PPARαAgnist的给药来维持米色脂肪细胞中的热量产生，我们检查了血液中的FGF21测量值，而FGF21的测量值肝脏都由于PPARα激动剂的给药而显着增加，我们认为FGF21可能会间接工作以通过pPARα激动剂的给药来维持米色脂肪细胞的热量。