膵β細胞内ｃADPR/CD38/TRPM2クロストークと２型糖尿病病態メカニズム

胰腺β细胞中cADPR/CD38/TRPM2串扰与2型糖尿病的病理机制

基本信息

批准号：
22K08632
负责人：
吉田昌史
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Jichi Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08632/
关键词：
インスリン分泌膵β細胞ｃADPR CD38 糖尿病イメグリミンインクレチン

项目摘要

本研究の目的は、健常人のインスリン分泌第1相低下機序を示し、2型糖尿病発症抑制研究へと繋げる事である。インスリン分泌には「食直後に素早く血中インスリン濃度が上昇」する第1相と、その後に続く第2相がある。初期の2型糖尿病患者は、空腹時血糖は正常にも関わらず食後血糖が上昇するが、その原因の一つは第1相分泌の低下である。インスリン分泌第1相の低下が2型糖尿病発症の要因であるならば、その低下機序を解明し、第1相低下の予防法を示すことは2型糖尿病発症抑制へと繋がる重要な研究課題であるが、解明されていない。これまで我々は、TRPM２チャネルがインスリン分泌第１相形成に重要な役割を果たしている事を報告してきたが、TRPM2経路の異常が２型糖尿病発症に関与するかどうかは不明である。本研究にて解明するべく研究を実施した。２型糖尿病モデル動物であるGKラットは、週齢が増すにつれて第１相分泌が低下し、ヒトと同様の過程で２型糖尿病を発症する事が明らかとなった。その原因はグルコース依存性のTRPM2の開口反応の低下である事も明らかとなった。これまで我々は、EPAC2AーTRPM2を介するインスリン分泌第１相惹起経路を報告してきたが、ＧＫラットにおいてその経路の障害は無かった。TRPM2の発現量は増加していた。そのため、CD38、ｃADPRを介する経路の障害を考慮し、検討した結果、ｃADPRインヒビターは高齢GKラットのインスリンン分泌低下を更に抑制する事はなく、ｃADPRアクティベータは高齢GKラットのインスリン分泌を増強した。これらの結果はグルコースからｃADPRに至る経路の障害が２型糖尿病発症に関与する可能性を示唆している。ｃADPR刺激の活性化は、２型糖尿病発症を抑制する可能性がある。TRPM2の後天的な変化により２型糖尿病を発症している可能性もある。本研究にて検討する。

这项研究的目的是证明健康受试者第一阶段胰岛素分泌减少的机制，这将引发抑制2型糖尿病发病的研究。胰岛素分泌有第一阶段，其中餐后血液胰岛素浓度立即迅速升高，然后是第二阶段。在早期2型糖尿病患者中，尽管空腹血糖正常，但餐后血糖仍升高，其原因之一是1相分泌减少。如果胰岛素第一时相分泌减少是 2 型糖尿病发病的一个因素，那么阐明这种减少的机制并提出防止第一时相胰岛素分泌减少的方法是重要的研究课题，这将导致抑制然而，2型糖尿病的发病情况尚未明确。我们之前曾报道TRPM2通道在胰岛素分泌第一相的形成中发挥重要作用，但目前尚不清楚TRPM2通路的异常是否参与2型糖尿病的发生。在这项研究中，我们进行了研究以找出答案。研究表明，在作为2型糖尿病模型动物的GK大鼠中，随着年龄的增长，第一相分泌减少，并且它们通过与人类相似的过程发展为2型糖尿病。研究还表明，原因是 TRPM2 的葡萄糖依赖性开放反应降低。我们之前报道过EPAC2A-TRPM2介导的胰岛素分泌1相诱导途径，但该途径在GK大鼠中并未受损。 TRPM2的表达水平增加。因此，考虑和检查CD38和cADPR介导的途径的损伤，结果表明cADPR抑制剂没有进一步抑制老年GK大鼠的胰岛素分泌减少，而cADPR激活剂增强了老年GK大鼠的胰岛素分泌。这些结果表明，从葡萄糖到 cADPR 途径的受损可能与 2 型糖尿病的发病有关。激活 cADPR 刺激可能会抑制 2 型糖尿病的发病。 2 型糖尿病也有可能是由于 TRPM2 的后天性变化所致。本研究将考虑这一点。

项目成果

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专利数量（0）

イメグリミンの血糖依存性インスリン分泌促進作用について　～最適患者像を考える～

关于 Imeglimin 的血糖依赖性胰岛素分泌促进作用 - 考虑最佳患者情况 -

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ohara-Imaizumi;M.;Aoyagi;K.;Yamauchi;H.;Yoshida;M.;Mori;M.X.;Hida;Y.;Tran;H.N.;Ohkura;M.;Abe;M.;Akimoto;Y.;Nakamichi;Y.;Nishiwaki;C.;Kawakami;H.;Hara;K.;Sakimura;K.;Nagamatsu;S.;Mori;Y.;Nakai;J.;Kakei;M.;and Ohtsuka;吉田昌史
通讯作者：
吉田昌史