Molecular basis for the regulation of dendritic ell and mature T cell survival

树突状细胞和成熟 T 细胞存活调节的分子基础

• 批准号: 22K08504
• 负责人: 齊藤 泰之
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08504/
• 关键词: 樹状細胞; T細胞; CD47; SIRPα; 細胞死

樹状細胞（DC）は白血球に属し、自然免疫・獲得免疫双方に重要な役割を担っている。本研究では、DCのうち特にT細胞への抗原提示に重要である２型古典的DC（cDC2）に特異的に発現する受容体型膜タンパクSIRPαとそのリガンドCD47による細胞間シグナル（CD47-SIRPαシグナル）を介したcDC2の新たな制御機構を明らかすることを目的とし、以下の2項目においてそれぞれ成果を得ることができた。１）CD47-SIRPαシグナルによるcDC2生存制御機構の解明：タモキシフェン誘導性にSIRPαを欠損させることが可能なマウスを新たに作成し、タモキシフェン投与後cDC2上のSIRPαの発現低下直後の状態でcDC2を単離し、コントロールマウスより単離したcDC2との遺伝子発現の比較を行った。その結果、SIRPαを欠損させたcDC2において分子Xの遺伝子発現が著明に増加することを見出した。この遺伝子XはDCの細胞死に関与することから、抑制受容体であるSIRPαが分子Xの発現を制御することにより、cDC2の寿命をコントロールしている可能性が示唆された。現在、新たにSIRPα/遺伝子X二重欠損マウスを作成し、上記仮説を証明するとともに、SIRPαによるcDC2生存制御の生体内の役割について検討をおこなっている。２）cDC2による成熟T細胞の生存制御機構の解明：T細胞特異的にCD47を欠損させたマウスを作成したところ、末梢T細胞が著明に減少した。減少の原因について詳細に解析したところ、cDC2がCD47欠損T細胞の細胞死を誘導することを明らかにした。この細胞死の誘導にはcDC2上のSIRPαが重要であることから、cDC2上のSIRPαは末梢においてT細胞の監視および生存維持に重要であり、CD47欠損T細胞に対しては細胞死を誘導することで積極的な排除に関与することを明らかにした。

树突状细胞（DC）属于白细胞，在先天免疫和适应性免疫中发挥重要作用。在这项研究中，我们重点研究了受体膜蛋白SIRPα及其配体CD47引起的细胞间信号（CD47-SIRPα信号），这些信号在2型经典DC（cDC2）中特异性表达，对于抗原呈递给T细胞尤为重要。细胞），我们能够在以下两个方面获得结果。 1）通过CD47-SIRPα信号阐明cDC2生存控制机制：我们创建了可以通过他莫昔芬诱导的方式删除SIRPα的新小鼠，并在他莫昔芬后cDC2上的SIRPα表达下降后立即直接诱导cDC2分离将基因表达与从对照小鼠分离的cDC2进行比较。结果，我们发现在缺乏SIRPα的cDC2中X分子的基因表达显着增加。由于该基因X参与DC细胞死亡，因此表明抑制性受体SIRPα可能通过控制分子X的表达来控制cDC2的寿命。我们目前正在生成新的 SIRPα/基因2）阐明cDC2对成熟T细胞的生存控制机制：当在T细胞中特异性删除CD47来创建小鼠时，外周T细胞的数量显着减少。对减少原因的详细分析表明，cDC2 会诱导 CD47 缺陷型 T 细胞死亡。由于cDC2上的SIRPα对于诱导这种细胞死亡很重要，因此cDC2上的SIRPα对于监测和维持外周T细胞的存活很重要，并且诱导CD47缺陷型T细胞的细胞死亡已经很清楚，它们将参与其中。处于主动排除状态。

项目成果

チューリッヒ大学(スイス)

苏黎世大学（瑞士）

Preclinical evaluation of macrophage-mediated anti-tumor effects by using a humanized MITRG mouse model

使用人源化 MITRG 小鼠模型对巨噬细胞介导的抗肿瘤作用进行临床前评估

• 发表时间: 2022
• 作者: Yasuyuki Saito;Rie Iida-Norita;Afroj Tania;Satomi Komori;Takenori Kotani;Yoji Murata;Markus G Manz;Takashi Matozaki
• 通讯作者: Takashi Matozaki