変異型CALRを標的とした骨髄増殖性腫瘍治療法の開発

针对突变CALR的骨髓增殖性肿瘤疗法的开发

基本信息

批准号：
22K08464
负责人：
荒木真理人
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

フィラデルフィア染色体陰性の骨髄増殖性腫瘍(以下MPNと略する)は、造血幹細胞に生じた体細胞変異により、赤血球や血小板の異常な増加、あるいは骨髄の線維化を呈する造血器腫瘍である。MPNの予後は一般に良好であるが、QOLの著しい低下を招く脳梗塞や心筋梗塞の発症リスクが高い。さらに、MPNには、初診時から骨髄の線維化が見られる原発性骨髄線維症や、病型移行により後に骨髄線維症を発症する症例が含まれており、これらの予後は不良である。骨髄線維症を発症すると、脾腫の進行、貧血による輸血依存、その他の全身症状の悪化が進み、QOLが著しく低下するばかりでなく、高率に予後不良の急性白血病を発症する。MPNの根本的な治療法としては、造血幹細胞移植があるが、治療関連死のリスクや移植不適応症例が多いことなどから、実際に移植の行われる症例はごくわずかである。また、分子標的薬として開発されたJAK2阻害薬による治療も、JAK2阻害薬に腫瘍細胞への選択性がないことなどから、全身症状の改善は認められるが、寛解には至らない。これらのことから、新たな治療標的の同定と、それを標的とした有効な治療戦略の確立が求められている。研究代表者は、最近、患者細胞では変異型CALRの大部分がプロテアーゼによる特異的な切断を受けていることを見出し、切断された変異型CALRを特異的に認識する抗体の作出に成功した。そこでこの抗体を出発材料として、CALR変異陽性のMPN患者の治療可能性を検討する。

费城染色体阴性脊髓增生性肿瘤（以下简称为MPN）是造血肿瘤，由于在造血细胞中发生的细胞骨髓引起的骨髓和骨髓的纤维化表现出异常增加，在造血性干细胞中出现异常增加。尽管MPN的预后通常是好的，但出现脑梗塞和心肌梗塞的高风险，这会导致生活质量的显着下降。此外，MPN包括初级的骨髓纤维化，该原发性骨髓纤维化显示出第一次访问的骨髓纤维化，以及由于疾病过渡而出现骨髓纤维化的情况，这些预后很差。当骨髓纤维化发展时，脾肿大的进展，由于贫血引起的血液输血依赖性以及其他全身症状的进展会恶化，不仅显着降低了生活质量，而且还会发展出急性白血病，预后较差。 MPN的基本治疗方法是造血干细胞移植，但由于与治疗相关的死亡的风险和大量移植无效的病例，实际上只有少数病例被移植。此外，用JAK2抑制剂作为分子靶向药物进行的治疗可以改善全身性症状，因为JAK2抑制剂对肿瘤细胞没有选择性，但不会导致缓解。基于这些原因，有必要确定新的治疗靶标并建立针对其目标的有效治疗策略。该研究者最近发现，大多数突变的CALR经历了患者细胞中蛋白酶的特异性裂解，并成功产生了专门识别裂解的突变体Calrs的抗体。因此，我们将使用该抗体作为起始材料，以研究治疗CALR突变阳性MPN患者的潜力。