マルチオミクス単一細胞解析を用いた白血病進展機構の解明

使用多组学单细胞分析阐明白血病进展机制

• 批准号: 22K08451
• 负责人: 中川 正宏
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08451/
• 关键词: クローン選択; 炎症; 白血病; クローン性造血; 単一細胞解析; 骨髄異形成症候群; クローン造血

我々の開発した、プロテアーゼ処理によりゲノムDNAを効率良く利用することで高感度にドライバー変異を遺伝子発現と同時に解析可能なマルチオミクス単一細胞解析技術を用いて、血液疾患を有さない高齢者のクローン性造血について解析を行った。クローン性造血を有さない高齢者の造血幹前駆細胞の解析では、加齢に伴い炎症性サイトカインに対する反応が亢進しており、高齢者の骨髄は、より若年者の骨髄と比較して、炎症環境下にあることが明らかとなった。同一症例内でのドライバー変異を有する細胞と有しない細胞との比較では、変異細胞は細胞増殖に関わる遺伝子発現が亢進しており、クローン拡大に合致する所見であった。重要なことに、変異細胞では炎症サイトカインに対する反応性の低下が見られ、炎症環境下により適合した特性を有すると考えられた。これらの結果は変異細胞のクローン選択には炎症が重要であることを示唆するものであり、クローン性造血を有する症例の骨髄環境は有しない症例と比較して高炎症の環境にあると考え、クローン性造血陽性症例の変異を有さない野生型細胞を、クローン性造血陰性の野生型細胞と比較した。特にTET2変異を有する高齢者の野生型細胞の造血幹細胞が濃縮された分画で、変異を有さない同年齢帯の対象症例の細胞と比較し、インターフェロン反応と細胞増殖に関する遺伝子群の発現が亢進しており、骨髄環境に異常が生じていることが明らかとなった。現在詳細の解析を継続している。

我们分析了使用我们开发的多型单细胞分析技术没有血液疾病的老年人中克隆造血的，该技术可以通过蛋白酶治疗有效地使用基因组DNA来有效地使用基因表达同时分析驱动器突变。对没有克隆造血的老年人的造血干祖细胞的分析表明，对炎症性细胞因子的反应随着年龄的增长而增加，并且与年轻人的骨髓相比，老年人的骨髓处于炎症环境中。当在同一情况下比较有和没有驱动因素突变的细胞时，突变细胞的基因表达增加了与细胞增殖有关的基因表达，这与克隆膨胀是一致的。重要的是，突变细胞对炎性细胞因子的反应性降低，并且被认为在炎症环境下具有更兼容的特性。这些结果表明，炎症对于选择突变细胞很重要，我们认为与没有骨髓环境的病例相比，克隆造血的病例处于高度炎症环境中，并且我们比较了野生型细胞，而在阳性克隆造血剂的病例中，没有突变的病例，没有野生型细胞，具有野生型基因型基因型基因型基质症。特别地，与来自没有突变的同一年龄段的靶病例的细胞相比，来自老年人TET2突变的老年人的野生型细胞的造血干细胞中的馏分富含，并且揭示了与Interferon反应和细胞增殖相关的基因的表达增加，揭示了骨骨髓环境中的异常。我们目前正在继续分析细节。

项目成果

Distinct pathogenesis of clonal hematopoiesis revealed by single-cell multi-omics sequencing.

单细胞多组学测序揭示克隆造血的独特发病机制。

• 发表时间: 2022
• 作者: Masahiro M Nakagawa;Ryosaku Inagaki;Yutaka Kuroda;Yasuhito Nannya;Ryunosuke Saiki;Yotaro Ochi;June Takeda;Zhao Lanying;Xingxing Qi;Akinori Yoda;Ayana Kon;Nobuyuki Kakiuchi;Hideki Makishima;Shuichi Matsuda and Seishi Ogawa
• 通讯作者: Shuichi Matsuda and Seishi Ogawa