エイコサペンタエン酸のTGF-β1抑制作用に着目したリンパ浮腫薬物療法の開発

以二十碳五烯酸的TGF-β1抑制作用为中心的淋巴水肿药物治疗的开发

基本信息

批准号：
22K08378
负责人：
佐野真規
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Hamamatsu University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

12週齢オスSprague-Dawleyラットの下肢を用いてリンパ浮腫モデルを作成した。コントロール群、リンパ浮腫群、リンパ浮腫エイコサペンタエン酸投与群を作成し、術後６か月まで大腿部の皮膚を採取した。病理学的検証、real time PCR解析、超音波顕微鏡、蛍光リンパ管造影等を行い、エイコサペンタエン酸の治療効果を検証した（in vivo 実験）。リンパ浮腫エイコサペンタエン酸投与群では、リンパ浮腫群に比べ、TGF-β1産生抑制、コラーゲン産生抑制、皮膚硬度の減少を認め、皮膚硬化が改善していると考えられた。さらに、皮下脂肪細胞減少、皮下リンパ管増加、リンパ還流改善、等も認められた。エイコサペンタエン酸によるTGF-β1産生抑制がこれらの改善効果をもたらしたと考えられるが、その作用機序、および、TGF-β1シグナル伝達経路への抑制効果について、特にSMAD経路に着目している。SMAD２・３経路の抑制、さらにはリンパ管内皮細胞の上皮間葉転換が、エイコサペンタエン酸により抑制されていると考えられる結果が得られた。より深い検証を現在遂行中である。また、ラットモデルから採取した線維芽細胞培地中にエイコサペンタエン酸を添加し、治療効果を検証した（in vitro 実験）。添加により、線維芽細胞からのTGF-β1やコラーゲン産生は減少した。しかし、線維芽細胞の形態には変化を認めなかった。今後さらに、リンパ管内皮細胞へのエイコサペンタエン酸添加による、内皮間葉転換抑制効果についての検証を進めている。

使用 12 周龄雄性 Sprague-Dawley 大鼠的下肢创建淋巴水肿模型。设立对照组、淋巴水肿组和淋巴水肿二十碳五烯酸给药组，并在术后6个月内收集大腿皮肤。通过病理验证、实时PCR分析、超声显微镜、荧光淋巴管造影等验证二十碳五烯酸的治疗效果（体内实验）。在用二十碳五烯酸治疗的淋巴水肿组中，与淋巴水肿组相比，观察到TGF-β1产生的抑制、胶原蛋白产生的抑制以及皮肤硬度的降低，表明皮肤硬化得到改善。此外，还观察到皮下脂肪细胞减少、皮下淋巴管增加、淋巴循环改善。人们认为二十碳五烯酸抑制TGF-β1的产生带来了这些改善效果，但我们重点关注其作用机制及其对TGF-β1信号转导途径、特别是SMAD途径的抑制作用。结果表明，二十碳五烯酸抑制 SMAD2/3 通路，进而抑制淋巴管内皮细胞的上皮-间质转化。目前正在进行更深入的核实。此外，将二十碳五烯酸添加到从大鼠模型收集的成纤维细胞培养基中，并验证了其治疗效果（体外实验）。添加后，成纤维细胞产生的 TGF-β1 和胶原蛋白减少。然而，成纤维细胞的形态没有观察到变化。未来我们将进一步验证向淋巴管内皮细胞添加二十碳五烯酸抑制内皮间质转化的效果。

项目成果

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专利数量（0）

Role of Subcutaneous Adipose Tissues in the Pathophysiology of Secondary Lymphedema

皮下脂肪组织在继发性淋巴水肿病理生理学中的作用

DOI：
10.1089/lrb.2021.0054
发表时间：
2022
期刊：
Lymphatic Research and Biology
影响因子：
1.4
作者：
Sano Masaki;Hirakawa Satoshi;Sasaki Takeshi;Inuzuka Kazunori;Katahashi Kazuto;Kayama Takafumi;Yamanaka Yuta;Tsuyuki Hajime;Endo Yusuke;Naruse Ena;Yokoyama Yurina;Sato Kohji;Yamauchi Katsuya;Takeuchi Hiroya;Unno Naoki
通讯作者：
Unno Naoki

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