エイコサペンタエン酸のTGF-β1抑制作用に着目したリンパ浮腫薬物療法の開発

以二十碳五烯酸的TGF-β1抑制作用为中心的淋巴水肿药物治疗的开发

基本信息

批准号：
22K08378
负责人：
佐野真規
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Hamamatsu University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

12週齢オスSprague-Dawleyラットの下肢を用いてリンパ浮腫モデルを作成した。コントロール群、リンパ浮腫群、リンパ浮腫エイコサペンタエン酸投与群を作成し、術後６か月まで大腿部の皮膚を採取した。病理学的検証、real time PCR解析、超音波顕微鏡、蛍光リンパ管造影等を行い、エイコサペンタエン酸の治療効果を検証した（in vivo 実験）。リンパ浮腫エイコサペンタエン酸投与群では、リンパ浮腫群に比べ、TGF-β1産生抑制、コラーゲン産生抑制、皮膚硬度の減少を認め、皮膚硬化が改善していると考えられた。さらに、皮下脂肪細胞減少、皮下リンパ管増加、リンパ還流改善、等も認められた。エイコサペンタエン酸によるTGF-β1産生抑制がこれらの改善効果をもたらしたと考えられるが、その作用機序、および、TGF-β1シグナル伝達経路への抑制効果について、特にSMAD経路に着目している。SMAD２・３経路の抑制、さらにはリンパ管内皮細胞の上皮間葉転換が、エイコサペンタエン酸により抑制されていると考えられる結果が得られた。より深い検証を現在遂行中である。また、ラットモデルから採取した線維芽細胞培地中にエイコサペンタエン酸を添加し、治療効果を検証した（in vitro 実験）。添加により、線維芽細胞からのTGF-β1やコラーゲン産生は減少した。しかし、線維芽細胞の形態には変化を認めなかった。今後さらに、リンパ管内皮細胞へのエイコサペンタエン酸添加による、内皮間葉転換抑制効果についての検証を進めている。

使用12周大的雄性Sprague-Dawley大鼠的下肢创建了淋巴水肿模型。制备了对照组，淋巴水肿组和淋巴水肿二十碳酸酸的组，并收集大腿皮肤直到手术后6个月。 The therapeutic effect of eicosapentaenoic acid was verified (in vivo experiments) by performing pathological verification, real time PCR analysis, ultrasound microscopy, fluorescent lymphangiography, etc. Lymphedema In the group receiving eicosapentaenoic acid, the group that inhibited TGF-β1 production, collagen production, and reduced skin hardness were observed, and it was thought that skin与淋巴水肿组相比，刚度提高了。此外，皮下脂肪细胞减少，皮下淋巴血管增加，并且还观察到淋巴回流的改善等。据信，eicosapentaenoic酸抑制TGF-β1的抑制已导致这些改进，但是作用机理和对TGF-β1信号传导途径的抑制作用尤其集中在SMAD途径上。发现结果被认为是通过二十碳烯酸抑制的，以及淋巴内皮细胞的上皮间质转变。目前正在进行更深入的验证。此外，将eicosapentaenoic酸添加到从大鼠模型中收集的成纤维细胞培养基中，以验证治疗的有效性（体外实验）。添加降低了成纤维细胞的TGF-β1和胶原蛋白产生。但是，在成纤维细胞的形态中未观察到任何变化。将来，我们还将进一步研究将eicosapentaenoic酸添加到淋巴内皮内皮细胞中以抑制内皮间质质转变。

项目成果

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Role of Subcutaneous Adipose Tissues in the Pathophysiology of Secondary Lymphedema

皮下脂肪组织在继发性淋巴水肿病理生理学中的作用

DOI：
10.1089/lrb.2021.0054
发表时间：
2022
期刊：
Lymphatic Research and Biology
影响因子：
1.4
作者：
Sano Masaki;Hirakawa Satoshi;Sasaki Takeshi;Inuzuka Kazunori;Katahashi Kazuto;Kayama Takafumi;Yamanaka Yuta;Tsuyuki Hajime;Endo Yusuke;Naruse Ena;Yokoyama Yurina;Sato Kohji;Yamauchi Katsuya;Takeuchi Hiroya;Unno Naoki
通讯作者：
Unno Naoki

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