IgA腎症の進展機序におけるB細胞受容体シグナル伝達と異常IgA1産生制御の検証

IgA 肾病进展机制中 B 细胞受体信号传导和 IgA1 异常产生的控制的验证

基本信息

批准号：
22K08362
负责人：
山田耕嗣
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

IgA腎症は、わが国で最も頻度の高い慢性糸球体腎炎であり、腎への糖鎖異常IgA1沈着を特徴とする。また、病態進行の背景には、血中糖鎖異常IgA1の上昇に伴う免疫複合体の形成や多量体IgA1の存在が報告されている。これらの知見の集積により、ガラクトース欠損型糖鎖異常IgA1特異抗体が実用化となり、バイオマーカーへと発展した。更なる発展として、糖鎖異常IgA1の産生制御を担うシグナル伝達を探索し、臨床応用へ向けた新たな証拠の構築を目指している。糖鎖異常IgA1産生は、IL-4やIL-6などの刺激により誘発されることがIgA1産生細胞株を用いた検証により研究報告されている。しかし、糖鎖異常IgA1が生成されるB細胞系列の研究は十分になされていない。本研究では、ゲノムワイド関連解析（GWAS)より得られたIL-6関連サイトカイン・白血病阻止因子（leukemia inhibitory factor:LIF)に着想し、B細胞を中心とした細胞内シグナル伝達の全容を明らかにすることを目的とする。初年度は、上気道感染後に尿所見増悪が本症に認められる事例から、口蓋扁桃IgA1産生細胞株を用いて刺激実験を行った。その結果、健常者由来細胞群と比較し、患者由来細胞群では、LIF-JAK2-STAT1を介して糖鎖異常IgA1が産生されることが分かった。本結果は、IgA腎症患者において糖鎖異常IgA1産生を担う責任細胞の一部が口蓋扁桃細胞に存在し、異常シグナルを呈する細胞集団である可能性が高いことが考えられた。

IgA 肾病是日本最常见的慢性肾小球肾炎，其特征是肾脏中异常糖链 IgA1 沉积。此外，据报道，免疫复合物的形成以及与血糖链异常IgA1增加相关的多聚体IgA1的存在是疾病进展的原因。通过这些发现的积累，半乳糖缺陷型碳水化合物链异常IgA1特异性抗体被投入实际应用并开发为生物标志物。作为进一步的发展，我们的目标是探索控制聚糖异常 IgA1 产生的信号转导，并为临床应用建立新的证据。一项使用 IgA1 产生细胞系的研究报道，糖链异常 IgA1 产生是由 IL-4 和 IL-6 等刺激诱导的。然而，产生糖基化异常 IgA1 的 B 细胞谱系尚未得到充分研究。本研究重点关注通过全基因组关联分析（GWAS）获得的IL-6相关细胞因子白血病抑制因子（LIF），阐明了主要在B细胞中的细胞内信号转导的全貌。第一年，我们根据上呼吸道感染后观察到尿常规检查结果恶化的病例，使用腭扁桃体产生 IgA1 的细胞系进行了刺激实验。结果显示，与源自健康个体的细胞群相比，源自患者的细胞群通过LIF-JAK2-STAT1产生异常糖链IgA1。这一结果表明，在IgA肾病患者中，一些负责异常糖链IgA1产生的细胞存在于腭扁桃体细胞中，并且这很可能是表现出异常信号的细胞群。