急性腎障害から慢性腎臓病進展におけるDicerの役割解明と新規治療標的の探索

阐明Dicer在急性肾损伤向慢性肾病进展中的作用并寻找新的治疗靶点

基本信息

批准号：
22K08300
负责人：
中川直樹
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Asahikawa Medical College
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08300/
关键词：
血管周細胞線維化 microRNA 慢性腎臓病

项目摘要

microRNA が介する転写抑制は、発生、細胞増殖および細胞分化、アポトーシスまたは代謝といった広範な生物学的プロセスに重要な役割を担うことが知られているが、microRNA をプロセシングするRNaseIII酵素 Dicer の急性腎障害から慢性腎臓病への進展における役割は不明である。代表者は血管周細胞特異的遺伝子改変マウスを用いて、腎発生過程における間質前駆細胞のDicer および microRNA の役割を解明してきた。本研究では血小板由来成長因子 (PDGF) 受容体β (PDGFRβ) 陽性細胞における Dicer に注目し、PDGFRβ 陽性細胞特異的に Dicer をノックアウトさせる独自の戦略により、急性腎障害から慢性腎臓病への進展に関わる microRNA をスクリーニングし、新規バイオマーカーおよび新規治療への応用を目指すことを目的としている。今年度は、急性腎障害から慢性腎臓病へ進展するin vivoモデルとして、葉酸腎症モデルを用いて検証を進めた。PDGFRβ 陽性細胞特異的 Dicer ノックアウトマウスでは、コントロールマウスに比し、線維化進展の増強を確認しており、おおむね順調に進展している。現在は組織病理学的所見を中心に解析を進めているが、今後はRNAを抽出し、mRNA/microRNAアレイ解析を進め、新規バイオマーカーおよび新規治療標的を探索する予定である。

众所周知，MicroRNA 介导的转录抑制在发育、细胞增殖和分化、细胞凋亡或代谢等广泛的生物过程中发挥着重要作用，但处理 microRNA 的 RNaseIII 酶 Dicer 已知在急性转录抑制中发挥作用。其在慢性肾病进展中的作用尚不清楚。使用血管周细胞特异性基因工程小鼠，该代表阐明了 Dicer 和 microRNA 在肾脏发育过程中间质祖细胞中的作用。在这项研究中，我们重点关注血小板源性生长因子（PDGF）受体β（PDGFRβ）阳性细胞中的Dicer，并使用独特的策略特异性敲除PDGFRβ阳性细胞中的Dicer，从而阻止急性肾损伤的进展目的是筛选相关的 microRNA 并将其应用于新的生物标志物和新的治疗方法。今年，我们使用叶酸肾病模型作为从急性肾损伤到慢性肾病进展的体内模型进行了验证。在PDGFRβ阳性细胞特异性Dicer基因敲除小鼠中，与对照小鼠相比，纤维化进展被证实增强，且进展总体平稳。目前，分析主要集中在组织病理学结果上，但未来我们计划提取RNA并进行mRNA/microRNA阵列分析，以寻找新的生物标志物和新的治疗靶点。