リアノジン受容体の安定化に注目した左室収縮能の保たれた心不全に対する治療法の探査

以兰尼定受体稳定为重点的左心室收缩力保留的心力衰竭治疗方法的探索

基本信息

批准号：
22K08156
负责人：
小田哲郎
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Yamaguchi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

今回我々は、今後の超高齢化社会で増加するであろう心不全、特に高齢者に多い心収縮力の保たれた心不全（HFpEF）に着目した。これまでの実験の結果から、心筋細胞内のカルシウム動態およびリアノジン受容体（RyR2）の安定化に寄与しているカルモジュリン(CaM)の細胞内動態を制御することが、HFpEFに対して有効な治療法となり得るのではないかと考え、TAC（大動脈弓結紮）後２週間モデル(左室駆出率（EF）正常)とtwo-hit(高脂肪食とL-NAMEを投与)モデルの２種類のHFpEFモデルを用いて検証した。実験の結果、TAC後２週間モデルでは、CaMはRyR2から解離し核内へ移行しており、心肥大や異常なカルシウム漏出がみられたが、CaMのRyR2への結合親和性を高めた、RyR2の遺伝子改変マウスであるV3599Kマウスを使ったTAC後2週間モデルではCaMのRyR2からの解離や心肥大の発生、さらにはRyR2からの異常なカルシウム漏出を抑制していた。また、純粋なHFpEFモデルとされる、前述したtwo-hitモデルにおいて、RyR2安定化薬(CaMとRyR2の結合親和性を高める)であるダントロレンおよび高脂肪食とL-NAMEを投与したV3599Kモデルでは、HFpEFで認められる心肥大や肺うっ血、運動耐容能の低下、左室拡張能の低下、さらには異常なカルシウム漏出を抑制していた。これらの結果より、HFpEFの成因の一つに異常なカルシウムハンドリングやCaMの細胞内動態の変化が関わっていることが示唆された。

这次，我们重点关注未来在超老龄化社会中预计会增加的心力衰竭，特别是在老年人中常见的心肌收缩力保留的心力衰竭（HFpEF）。根据之前的实验结果，控制钙调蛋白（CaM）的细胞内动态有助于稳定心肌细胞和兰尼碱受体（RyR2）内的钙动态，是治疗 HFpEF 的有效方法。我们认为这可能是一种可行的方法，并进行了两种类型的模型：TAC（主动脉弓结扎）后两周模型（左心室射血分数（EF）正常）和两次击打模型（施用高剂量注射剂）。脂肪饮食和 L-NAME）已使用 HFpEF 模型进行了验证。实验结果，在TAC后2周模型中，CaM从RyR2解离并迁移到细胞核中，观察到心脏肥大和异常钙渗漏，但CaM与RyR2的结合亲和力增加。在使用转基因小鼠 V3599K 的 TAC 后 2 周模型中，CaM 从 RyR2 解离、心脏肥大的发生以及 RyR2 的异常钙渗漏均受到抑制。此外，在上述被认为是纯HFpEF模型的两次打击模型中，V3599K模型给予丹曲林、一种RyR2稳定药物（增加CaM和RyR2之间的结合亲和力）、高脂肪饮食和 L-NAME，抑制了 HFpEF 中观察到的心脏肥大、肺充血、运动耐量降低、左心室舒张能力降低和异常钙渗漏。这些结果表明 HFpEF 的原因之一是钙处理异常和细胞内 CaM 动力学的变化。