New strategy for the development of drugs to treat serpinopathies based on structural biology

基于结构生物学的治疗丝氨酸病药物开发新策略

• 批准号: 23570195
• 负责人: ONDA Maki
• 金额: $ 3.49万
• 依托单位: Osaka Prefecture University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23570195/
• 关键词: serpin; conformational diseases; dementia; folding; neurodegeneration; drug design; neuroserpin; ovalbumin; serpins; Protein folding; Dementia; Protein Folding; Conformational Diseases; Serpin; 脳神経疾患; 生物物理; 蛋白質; 痴呆; フォールディング; 神経変性; コンフ

The serpinopathies resulting from serpin polymerization include dementia and cirrhosis. Since 2008, the target molecule for the development of the therapeutic agents has changed from the native protein to folding intermediates. In this study, we found three seed compounds for a cure of serpinopathies based on the data obtained by mapping of a refolding intermediate of neuroserpin, analysis of elongation and domain-swapping mechanisms of polymers of neuroserpin and ovalbumin, and a crystal structure of the cleaved form of the pathogenic mutant Ser49Pro of neuroserpin.

由丝氨酸蛋白酶抑制剂聚合引起的丝氨酸蛋白酶病包括痴呆和肝硬化。自2008年以来，治疗剂开发的目标分子已从天然蛋白质转变为折叠中间体。在这项研究中，我们根据神经丝氨酸蛋白酶抑制剂重折叠中间体的图谱、神经丝氨酸蛋白酶抑制剂和卵清蛋白聚合物的延伸和结构域交换机制的分析以及裂解的晶体结构获得的数据，发现了三种用于治疗丝氨酸蛋白酶病的种子化合物。神经丝氨酸蛋白酶抑制剂的致病突变体 Ser49Pro 的形式。

项目成果

Serpin polymerization by an inter-molecular displacement of the C-terminal region and strands 4A, 5A and 6A

通过 C 端区域和链 4A、5A 和 6A 的分子间置换进行丝氨酸蛋白酶抑制剂聚合

• 发表时间: 2014
• 作者: M. Onda.

Serpin polymerization unaccompanied by insertion of the reactive center loop

丝氨酸蛋白酶抑制剂聚合不伴随反应中心环的插入

• 发表时间: 2013
• 作者: J. Zhang; A. Nakamura; M. Onda.
• 通讯作者: M. Onda.

Configuration of neuroserpin polymers

神经丝氨酸蛋白酶抑制剂聚合物的构型

• 发表时间: 2012
• 作者: J. Zhang; S.Takehara; T. Tada; M. Onda.
• 通讯作者: M. Onda.

セルピノパシー:セルピンのポリマー化により発症する疾患

丝氨酸蛋白酶抑制剂病：由丝氨酸蛋白酶抑制剂聚合引起的疾病

• 发表时间: 2011
• 作者: M. Onda.

セルピンのドメイン・スワッピングによるミスフォールディング

由于丝氨酸蛋白酶抑制剂的域交换而导致错误折叠

• 发表时间: 2012
• 作者: M. Onda.