肝細胞がんに対する新規免疫チェックポイント阻害剤併用療法の開発

新型免疫检查点抑制剂联合疗法治疗肝细胞癌的进展

• 批准号: 22K08091
• 负责人: 木村 公則
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Hospital Organization Tokyo Metropolitan Komagome Hospital
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08091/
• 关键词: 肝細胞癌; IL-18; PDL1抗体; メモリT細胞; 治療薬; 肝細胞がん; PD-L1; 免疫療法

肝細胞がんは、予後不良の難治性がんの一つであり、年間死亡者数は約3万人で推移している。進行肝細胞がんに対しては、化学療法が選択されるが、治療効果は約20-30%程度である。今回、肝細胞がんに対する新規の治療法として、IL-2+IL-18+抗PD-L1抗体併用投与を提案する。MDR2KOマウス由来肝細胞がんに対して、IL-2+IL-18+抗PD-L1抗体を週2回4週間投与したところ著明な腫瘍縮小効果を認めた。この抗腫瘍効果は、IL-2+抗PD-L1抗体あるいはIL-18＋抗PD-L1抗体の併用投与では認められず、3剤併用投与が必須であった。この結果から、本研究の目的は、IL-2+IL-18+抗PD-L1抗体併用投与の有効性を確認し、担がんマウスに対する宿主の免疫応答を解析し、2剤併用投与との比較を行うことで重要な宿主因子の同定や抗腫瘍免疫のメカニズム解析を行い、新たな肝細胞がんに対する治療法を開発することである。最近の固形腫瘍に対する治療薬の主流は免疫チェックポイント阻害剤であり、腫瘍に対して免疫寛容になっている宿主の免疫反応特に、疲弊した腫瘍特異的CD8陽性T細胞をいかに機能回復させるかが重要である。さらに、CD8陽性T細胞のなかで、特に新規memory T細胞集団であるstem cell memory T細胞(Tscm)の重要性が提唱されている。このTscm細胞は、未分化T細胞であるナイーブT細胞と同様の細胞表面マーカーを示し、他のmemory T細胞と比較し、長命で自己増殖をする特徴があり強力な抗腫瘍活性を持つ細胞と考えられている。今回申請者らが見出した3剤併用投与は、このTscm細胞を増加させることを確認しており、抗腫瘍免疫のkey memory T細胞を誘導させる点で独創的と考える

肝细胞癌是预后不良的难治性癌症之一，每年死亡人数约为30,000。选择用于晚期肝细胞癌的化学疗法，但治疗作用约为20-30％。在这里，我们提出了IL-2+ IL-18+抗PD-L1抗体作为肝细胞癌的新型治疗方法的组合。 IL-2+ IL-18+抗PD-L1抗体每周两次给予源自MDR2KO小鼠的肝细胞癌4周，并观察到显着的肿瘤还原作用。当IL-2+抗PD-L1抗体或IL-18+抗PD-L1抗体组合施用时，未观察到这种抗肿瘤作用，而三毒组合至关重要。基于这些结果，这项研究的目的是确认IL-2+ IL-18+抗PD-L1抗体组合给药的有效性，分析宿主对持续癌症小鼠的免疫反应，将其与两次药物给药，识别重要宿主，分析抗肿瘤免疫的机制，并开发新的治疗方法，并开发新的治疗方法。实体瘤治疗方法的最新趋势是免疫检查点抑制剂，重要的是要知道如何恢复对肿瘤免疫耐受性的宿主功能，尤其是耗尽的肿瘤特异性CD8阳性T细胞的免疫反应。此外，在CD8阳性T细胞中，已经提出了一种新型记忆T细胞群的干细胞记忆T细胞（TSCM）的重要性。这些TSCM细胞表现出类似于未分化的T细胞的幼稚T细胞的细胞表面标志物，被认为是由寿命和自我增殖特性表征的细胞，并以强抗肿瘤活性为特征。申请人已经确认，发现的三毒组合给药增加了TSCM细胞，并认为它是诱导抗肿瘤免疫钥匙记忆T细胞的原始。