Using phosphoproteogenomics analysis to elucidate resistance to therapy in BRAF mutated colorectal cancer

利用磷酸蛋白质基因组学分析阐明 BRAF 突变结直肠癌的治疗耐药性

• 批准号: 22K08068
• 负责人: 庄司 広和
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: National Cancer Center Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08068/
• 关键词: BRAFV600E変異陽性大腸癌; リン酸化プロテオゲノミクス解析; 治療抵抗性の克服; 次世代シークエンス

本邦において大腸がんは悪性新生物による死因の第2位で、進行再発大腸がんの予後は30か月程度であり今後の治療開発は重大な課題である。BRAF V600E変異陽性大腸がんは進行再発大腸がんの約5%と比較的希少な疾患で、大腸癌のなかでも極めて予後不良であり、現在の治療薬では十分な効果が得られないアンメットメディカルニーズである。急速に増悪をきたす患者も多く、二次治療以降で特に奏効を期待できる治療がないことが課題である。BEACON CRC試験は、エンコラフェニブ＋ビニメチニブ＋セツキシマブ療法（3剤併用療法）およびエンコラフェニブ＋セツキシマブ療法（2剤併用療法）は、化学療法歴のあるBRAF V600E変異陽性大腸がんの新たな標準治療として2020年12月に本邦で承認された。しかしながら、無増悪生存期間はともに約4か月であり早期に不応になることが報告されている。実臨床においても不応後は急激に全身状態の低下をきたし緩和ケアになる場合が多い。上述した通り、近年の化学療法の進歩によりBRAF V600E変異陽性大腸がんの生存期間は延長してきたものの、決して満足できるものではない。個別化医療の遂行のためには、がんの個性を的確に捉え、最適な治療を予測するコンパニオン診断法が必要になる。我々の研究チームが独自に構築したチロシンリン酸化プロテオミクス法を既存法と組み合わせる事による網羅的なリン酸化プロテオミクス解析は、世界的にも最先端研究を遂行している。現在、3剤あるいは2剤併用療法をうけるV600E変異陽性大腸がんの登録を継続している。

结肠癌是日本恶性肿瘤的第二大死亡原因，晚期复发性结肠癌的预后约为30个月，这使得未来的治疗发展成为一个严重的问题。 BRAF V600E突变阳性结肠癌是一种相对罕见的疾病，大约有5％的晚期复发性结肠癌，并且在结肠癌中的预后较差，这使得它是一种未满足的医学需求，对当前的治疗剂不足以有效。许多患者经历了快速进展，挑战是没有治疗可以在第二行治疗后提供特别有效的反应。 Beacon CRC试验于2020年12月在日本批准为Encorafenib + vinimetinib + Cetuximab（试验疗法）和Encorafenib + Cetuximab（DIB疗法）的新标准治疗方法，作为BRAF V600E突变阳性大肠癌的新型护理标准，具有化学治疗史。但是，这两个无进展的生存率大约为四个月，据报道，它早期变得难治性。即使在实际临床实践中，整体状况在难治后突然减少，并且经常使用姑息治疗。如上所述，化学疗法的最新进展扩大了BRAF V600E突变阳性结肠癌的生存期，但绝不令人满意。为了进行个性化医学，需要准确捕获癌症个性并预测最佳治疗的伴侣诊断方法。我们的研究团队一直在通过将酪氨酸磷酸化的蛋白质组学方法组合到以现有方法构建的独特构建的酪氨酸磷酸化蛋白质组学方法来对全面的磷酸化蛋白质组学分析进行尖端研究。目前，我们正在继续注册V600E突变阳性结肠癌，该结肠癌接受了三或两次药物治疗。

项目成果

Phosphoproteomic subtyping of gastric cancer reveals dynamic transformation with chemotherapy

胃癌的磷酸化蛋白质组亚型揭示化疗的动态转变

• 发表时间: 2023
• 作者: Hirokazu Shoji;Masahiko Aoki;Hidekazu Hirano;Yuichi Abe;Ryohei Narumi;Kazufumi Honda;Takeshi Tomonaga;Kenji Mizuguchi;Takaki Yoshikawa;Narikazu Boku;and Jun Adachi
• 通讯作者: and Jun Adachi

Profiling of myeloid cells associated with prognosis in nivolumab monotherapy for advanced gastric cancer (WJOG10417GTR study)

与晚期胃癌纳武单抗单药治疗预后相关的骨髓细胞分析（WJOG10417GTR 研究）

• 发表时间: 2022
• 作者: Hirokazu Shoji;Masahiko Aoki;Hidekazu Hirano;Yuichi Abe;Ryohei Narumi;Kazufumi Honda;Takeshi Tomonaga;Kenji Mizuguchi;Takaki Yoshikawa;Narikazu Boku;and Jun Adachi;Hirokazu Shoji; Narikazu Boku; Chie Kudo-Saito; Kengo Nagashima; Kai Tsugaru; Naoki Takahashi; Takeshi Kawakami; Yusuke Amanuma; Takeru Wakatsuki; Naohiro Okano; Yukiya Narita; Yoshiyuki Yamamoto; Rika Kizawa; Hiroshi Imazeki; Kazunori Aoki; Kei Muro
• 通讯作者: Hirokazu Shoji; Narikazu Boku; Chie Kudo-Saito; Kengo Nagashima; Kai Tsugaru; Naoki Takahashi; Takeshi Kawakami; Yusuke Amanuma; Takeru Wakatsuki; Naohiro Okano; Yukiya Narita; Yoshiyuki Yamamoto; Rika Kizawa; Hiroshi Imazeki; Kazunori Aoki; Kei Muro

Integration of pharmacoproteomic and computational approaches reveals the cellular signal transduction pathways affected by apatinib in gastric cancer cell lines

• DOI: 10.1016/j.csbj.2023.03.006
• 发表时间: 2023-03-24
• 期刊: COMPUTATIONAL AND STRUCTURAL BIOTECHNOLOGY JOURNAL
• 影响因子: 6
• 作者: Nojima，Yosui;Aoki，Masahiko;Adachi，Jun
• 通讯作者: Adachi，Jun