”腸-肝臓-脳相関”で構成される自律神経回路による大腸癌の新規病態解明と治療開発

利用“肠-肝-脑关联”组成的自主神经回路阐明结直肠癌的新病理生理学和治疗进展

基本信息

  • 批准号:
    22K08061
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.66万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2022-04-01 至 2025-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

先行研究において、マウス腸管内の抗原提示細胞(APC)で高発現するムスカリン型アセチルコリン受容体の刺激により、peripheral regulatory T cell(pTreg)の分化・誘導に関わるレチノイン酸代謝遺伝子の発現が亢進することを見出し、肝臓から脳幹への左迷走神経を人為的に遮断することにより、レチノイン酸代謝遺伝子発現が障害されpTreg量が著しく減少することを明らかにした。今回我々は、自律神経により調節される腸管免疫学的恒常性に着目し、自律神経トーヌスの変化が免疫細胞を介して大腸癌発癌・進展および免疫チェックポイント阻害薬の応答性に与える影響を解析する。これまでに、迷走神経肝臓枝を遮断したマウスにおいては発癌物質のアゾキシメタン(Azoxymethane, AOM)と大腸炎を惹起するデキストラン硫酸ナトリウム(Dextran sulfate sodium, DSS)による炎症性大腸癌が進展することを見出した。さらに、迷走神経肝臓枝を遮断したマウスでは、腸管内に浸潤したT細胞は疲弊化したT細胞の特徴であるPD-1やTIGITといったT細胞の活性化を抑制するチェックポイント分子を高発現し、IFN-γ産生能が低下していたことから、T細胞の疲弊化を介して大腸癌進展の促進に寄与する可能性が示唆された。また、研究初年度においては、複数の大腸癌モデル動物の確立や迷走神経肝臓枝遮断や刺激などの手法、免疫不全モデル動物の繁殖および各種免疫不全モデル動物での大腸腺腫発生の再現性や免疫チェックポイント阻害薬投与系を確立など本研究遂行に不可欠な各種モデルおよび実験系の予備検討を詳細に行った。
先前的研究表明,刺激在小鼠肠道抗原呈递细胞(APC)中高表达的毒蕈碱乙酰胆碱受体,会增加参与外周调节性T细胞(pTregs)分化和诱导的视黄酸代谢基因的表达。他们发现,通过人为阻断从肝脏到脑干的左侧迷走神经,视黄酸代谢基因表达受损,pTreg 量显着减少。此次,我们重点关注自主神经调节的肠道免疫稳态,通过免疫细胞分析自主神经紧张的变化对结直肠癌的发生、进展以及对免疫检查点抑制剂的反应的影响。到目前为止,我们发现,迷走神经肝支受阻的小鼠会因致癌物质氧化偶氮甲烷(AOM)和硫酸葡聚糖钠(DSS)而发生炎症性结肠癌,从而引起结肠炎。此外,在迷走神经肝支被阻断的小鼠中,浸润到肠道的T细胞高表达抑制T细胞激活的检查点分子,例如PD-1和TIGIT,这是耗尽T细胞的特征。 ,产生IFN-γ的能力下降,表明它可能通过T细胞耗竭促进结直肠癌进展。此外,在研究的第一年,我们将建立多种结直肠癌模型动物,利用迷走神经肝支阻断和刺激等技术,培育免疫缺陷模型动物,并评估结直肠腺瘤在各种免疫缺陷模型动物中发展的重现性我们对开展这项研究所必需的各种模型和实验系统进行了详细的初步研究,包括建立检查点抑制剂给药系统。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Th17 cells in the liver: balancing autoimmunity and pathogen defense
  • DOI:
    10.1007/s00281-022-00917-9
  • 发表时间:
    2022-02-24
  • 期刊:
  • 影响因子:
    9
  • 作者:
    Taniki, Nobuhito;Nakamoto, Nobuhiro;Kanai, Takanori
  • 通讯作者:
    Kanai, Takanori
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