NSAIDs起因性小腸粘膜傷害におけるオートファジーの関与と治療戦略の構築

自噬参与 NSAIDs 诱导的小肠粘膜损伤及治疗策略的制定

基本信息

批准号：
22K07972
负责人：
竹内利寿
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Osaka Medical and Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

カプセル内視鏡等の開発により、非ステロイド系解熱鎮痛薬(NSAIDs)が上部消化管のみならず、小腸でも頻繁に粘膜傷害を引き起こしていることが明らかとなってきた。臨床的にも問題が生じることがあるが、酸が関与しない小腸傷害の詳細な分子機序については不明な点が多く、治療法は確立されていない。ストレス応答として働くオートファジーに注目し、NSAIDs起因性小腸粘膜傷害との関わりについて細胞及び動物実験系を用いて検討することが本研究の目的である。ラット正常小腸上皮細胞（IEC-6）を用いて、オートファジーの誘導がインドメタシンによる細胞傷害に与える影響を検討した。オートファジーを誘導する方法として、①栄養飢餓、②AICAR（AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）活性化薬）、③ラパマイシンといった前処理を行った。その結果、どの前処理においても、オートファジーの亢進が確認され、インドメタシンによる細胞障害の程度を有意に軽減した。同様の前処理の効果について、インドメタシンを腹腔内投与したマウスにおいて検証した。インドメタシン投与の翌日には小腸に多発性に潰瘍が生じたが、どの前処理においても潰瘍数、潰瘍面積ともに有意に減少した。以上の細胞及び動物実験の結果から、オートファジーを誘導する複数の前処理により、小腸粘膜傷害が軽減することが明らかになり、インドメタシンによる小腸粘膜傷害にオートファジ―が関与している可能性が示唆された。

随着胶囊内窥镜的发展，人们已经清楚非甾体解热镇痛药（NSAID）不仅经常引起上消化道粘膜损伤，而且还经常引起小肠粘膜损伤。尽管它可能会引起临床问题，但非酸相关小肠损伤的详细分子机制在很大程度上尚不清楚，并且尚未建立治疗方法。本研究的目的是关注作为应激反应的自噬，并使用细胞和动物实验系统检查其与非甾体抗炎药引起的小肠粘膜损伤的关系。使用大鼠正常肠上皮细胞 (IEC-6)，我们研究了自噬诱导对吲哚美辛诱导的细胞损伤的影响。作为诱导自噬的方法，使用诸如(1)营养饥饿、(2)AICAR(AMP激活蛋白激酶(AMPK)激活剂)和(3)雷帕霉素等预处理。结果证实，在所有预处理中自噬均得到增强，并且吲哚美辛引起的细胞损伤程度显着减轻。在腹腔注射吲哚美辛的小鼠中验证了类似预处理的效果。给予吲哚美辛后的第二天，小肠内出现多发性溃疡，但在所有预处理中，溃疡的数量和面积均显着减少。上述细胞和动物实验结果表明，诱导自噬的多次预处理可减轻小肠粘膜损伤，提示自噬可能参与了吲哚美辛诱导的小肠粘膜损伤。