ドラベ症候群におけるα2サブユニット選択的GABA(A)受容体賦活薬の有効性検証

验证 α2 亚基选择性 GABA(A) 受体激活剂在 Dravet 综合征中的有效性

基本信息

批准号：
22K07930
负责人：
江川潔
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07930/
关键词：
ドラベ症候群 GABA てんかん難治てんかん GABA受容体知的発達症脳波異常

项目摘要

まずドラベ症候群モデルマウスにおける温熱刺激によるけいれん誘発閾値は野生型に比べ有意に低く、GABA受容体α2/3サブユニット選択的アゴニストKRM-II-81の投与によりレスキューされる、という予備実験の結果について再現性を確認した。次にオープンフィールド試験を行い、KRM-II-81の抗不安作用を検討した。ドラベ症候群モデルマウスでは、フィールドの中心部に滞在する時間が短く主に壁際に滞在することが多い、という結果が得られた。これはドラベ症候群における不安神経症を反映すると思われる。この不安様神経活動は、少量のKRM-II-81でレスキューされることがわかった。ドラベ症候群における精神症状が、GABA受容体α2/α3サブユニットを含むGABA受容体の機能不全によって生じている可能性が示唆された。一方で総行動距離を評価すると、比較的高用量のKRM-II-81投与ではドラベ症候群モデルマウスにおいて行動量の減少がみられることが明らかとなった。野生型マウスでは同様の減少はみられなかった。この結果はKRM-II-81の鎮静作用が、野生型マウスに比べドラベ症候群モデルマウスでは亢進している可能性を示唆しており、主作用のみならず副作用も増大していると推測された。将来、同薬剤をドラベ症候群患者に対し臨床応用する場合、投与量は慎重に検討があることが判明した。その機序として、GABA受容体の発現が相補的に増大している可能性が考えられ、今後パッチクランプ法をもちいて、抑制シナプス後電流およびそのKRM-II-81による変化率を検証する予定である。一方、既存の抗てんかん薬との比較、優位性を検討する目的に、ジアゼパムでも同様の検討をおこなったが、あまりはっきりとした結果は現在まで見出されていない。

首先，初步实验结果表明，Dravet综合征模型小鼠因热刺激引起的惊厥诱导阈值明显低于野生型，通过给予GABA受体α2/3亚基选择性激动剂KRM- II-81 确认了再现性。接下来，进行了旷场试验来检查KRM-II-81的抗焦虑作用。 Dravet 综合征模型小鼠在场地中心停留的时间很短，并且经常呆在墙壁附近。这可能反映了 Dravet 综合征的焦虑神经症。这种类似焦虑的神经活动被发现可以被少量的 KRM-II-81 拯救。有人认为Dravet综合征的精神症状可能是由GABA受体（包括GABA受体α2/α3亚基）功能障碍引起的。另一方面，在评估总运动距离时，发现相对高剂量的KRM-II-81减少了Dravet综合征模型小鼠的运动量。在野生型小鼠中没有观察到类似的减少。该结果表明，与野生型小鼠相比，KRM-II-81在Dravet综合征模型小鼠中的镇静作用可能增强，并且推测不仅主要作用而且副作用也增强。研究发现，如果未来该药物要临床用于Dravet综合征患者，则需要仔细考虑剂量。其机制可能是GABA受体表达的互补性增加，我们计划使用膜片钳技术来检查KRM-II-81引起的抑制性突触后电流及其变化率。另一方面，对地西泮也进行了类似的研究，将其与现有的抗癫痫药物进行比较，检验其优越性，但迄今为止尚未发现明确的结果。